谷文飞

（滨州医学院附属医院妇产科，山东 滨州 256603）

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，占女性生殖系统恶性肿瘤20～30%，其中约75%见于50岁以上妇女。然而，近年有研究结果显示，子宫内膜癌发病率在逐年上升，而发病年龄逐年降低。I型子宫内膜癌，病理类型常见为腺癌，其发病与患者长期暴露于无孕激素拮抗的雌激素环境密切相关，过度的雌激素刺激使子宫内膜增生，由于无孕激素转换子宫内膜至为分泌期，从而出现子宫内膜增生症，包括单纯性、复杂性，伴或者不伴有不典型增生，后发生癌变。子官内膜不典型增生属于癌前病变，与子宫内膜高分化腺癌鉴别困难，临床中常见子宫内膜活检病理提示为子宫内膜不典型增生，但子宫切除术后诊断为子宫内膜癌，本文中将I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生一并列入研究范围。

I型子宫内膜癌占子宫内膜癌发病的大多数，且患者多数较年轻，因激素水平失调，多合并有肥胖、高血糖、高血压、无排卵性月经、多囊卵巢综合征、不孕不育等症状，该类患者中约70%发病时尚未生育，因此除延长生命，减少复发外，保留生育功能成为近年来临床探究的重点方向。Kismet早在1959年就提出可用孕激素逆转子宫内膜癌病灶，治疗早期子宫内膜癌及子官内膜不典型增生，国内外大量小样本研究表明，孕激素治疗I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生为有效的，年轻的患者为求保留生育能力越来越多选择孕酮保宫治疗，有研究表明2004年～2014年接受激素治疗的人数比例由2.4%增加到5.9%，与此同时，孕激素保宫疗法的安全性重新引起了人们的关注。本文对滨州地区三甲医院2010年～2015年45岁以下9例Ia期子官内膜样腺癌及21例子宫内膜不典型增生的患者，具有强烈保留生育功能或者强烈要求保留子宫的愿望，用大剂量孕激素治疗，根据其肿瘤学疗效及生育结果分析孕激素治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年～2015年滨州地区三级甲等医院收纳的，以月经异常、阴道不规则流血或不孕为主要症状的患者30名，纳入标准：45岁以下；患者均有病理结果确诊为子宫内膜复杂性不典型增生或Ia期子官内膜样腺癌；免疫组化提示孕激素受体阳性，P53 表达阴性或低反应；经B超、CT、MRI或腹腔镜、宫腔镜检查无肌层浸润或远处侵袭;CA125＜35 U/mL；无大剂量孕激素应用禁忌。以上患者均有保留生育功能的要求，并已充分理解该治疗风险性，随访可靠。其中Ia期子官内膜样腺癌9例及子宫内膜不典型增生21例，其中位年龄37.5岁(29～43岁)，9例子宫内膜癌患者病理类型均提示高分化样腺癌。

1.2 治疗方案

患者其中20例患者口服醋酸甲地孕酮160～320 mg或醋酸甲羟孕酮250～500 mg，另有2例子宫内膜样腺癌患者应用宫腔镜电切联合曼月乐治疗，后口服醋酸甲地孕酮160～320 mg治疗，连续治疗6～9个月，每3个月对治疗疗效评估。评估标准：完全反应((complete response, CR ):1：病理可见复杂性腺体、异型细胞消失，肿瘤病变消退；2：部分反应(partial response, PR) )部分肿瘤病变消退，无异型细胞，但仍可见灶样腺结构异常；3：无反应(stable disease, SD):组织病理学无改变；4：疾病进展(progressive disease, PD ):不典型增生出现癌灶，子宫内膜癌出现肿瘤分化程度降低，出现肌层浸润或宫外转移灶；5：复发:病情缓解后再次出现子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌病变。随访内容包括：1：子宫内膜的逆转情况；2：是否妊娠及妊娠结局；3：治疗副反应，包括体重增加，肝肾功能损害及血栓等。

2 统计学分析及结果

1：孕激素治疗I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生的完全缓解23人，中位时间为6个月(1～18个月)，在完全缓解病例中，有1例患者自然妊娠，有5例患者经辅助生殖技术后成功分娩6名成熟新生儿；2：本研究30例随访中，无反应4例，病情进展3例，完全缓解病例中仍有6例复发，其中1例见于妊娠分娩后。3、本研究中体重增长为2～10 kg，中位体重为3.8 kg，停药后部分患者体重逐渐恢复；另外多次刮宫宫腔黏连病例1例；严重肝功能损害1例，保肝治疗后好转；剖宫产术后下肢肌间静脉1例。

3 讨 论

年轻的I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生的患者，因激素水平失调，多合并有肥胖、高血糖、高血压、无排卵性月经、多囊卵巢综合征、不孕不育等症状，该类患者中约70%发病时尚未生育，因此除延长生命，减少复发外，保留生育功能成为近年来临床探究的重点方向。因疾病免疫组化通常提示雌、孕激素受体为阳性，这为孕激素对抗雌激素引起的子宫内膜增生，逆转子宫内膜癌变或不典型增生提供了可能。Gunderson等认为孕激素治疗I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生的有效率约在77.7%，中位时间为6个月(1～18个月)，与本研究结果基本相符，在完全缓解病例中，有1例患者自然妊娠，有5例患者经辅助生殖技术后成功分娩6名成熟新生儿，研究表明孕激素治疗I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生可为年轻患者提供妊娠及分娩的宝贵机会。Park等认为，完全缓解后应用辅助生殖技术并不会增加子宫内膜癌的复发，对其远期生存率也无明显影响，因此，对于有妊娠要求的患者，如完全缓解3月内仍未自然怀孕，建议选择相应辅助生殖技术促进妊娠。

虽孕激素对年轻的I型子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生患者保留生育功能方面效果显著，但由于孕激素治疗受病理基础类型、局部血供、激素受体及药物敏感性影响，目前用药尚未达成统一标准，用药安全性仍存在疑虑。近期有研究表明，孕酮保宫疗法可用于保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者，但这种治疗方法将会延误子宫切除的最佳时机，从而影响患者生活质量及生存率。他们认为，孕酮疗法的增加与患者生存率的降低相关，尤其在Ib期肿瘤患者中。本研究30例随访中，无反应4例，病情进展3例，完全缓解病例中仍有6例复发，其中1例见于妊娠分娩后，其中病情进展1例。由此可见，孕激素治疗有效率高，对应复发率也高，对于无反应患者，其孕激素治疗疗程长，即便严格随访，仍不能除外疾病进展可能。另外，孕激素治疗前子宫内膜癌的分期基于临床病理分期，须知MRI、CT检查对肌层浸润评估的准确性仅在88.0 % 左右，且治疗后评估依靠宫腔镜电切术或诊断性刮宫术，均可能因不能搔刮整个宫腔造成遗漏部分内膜病灶，导致漏诊误诊，为孕激素治疗的安全性埋下隐患。因此孕激素治疗的患者应严格随诊，对于疾病持续无变化（无反应型）或进展应及时手术治疗，尽量避免延误最佳手术时机。另有研究表明，对于有强烈生育要求的患者，可在分娩后行子宫切除术来达到根治肿瘤的目的。

在随访过程中，对于孕激素治疗的副作用最多见于体重增加，2例患者体重增加大于10 kg，患者自行停止服药，排除在纳入标准之外，本研究中体重增长为2～10 kg，中位体重为3.8 kg，停药后部分患者体重逐渐恢复；另外多次刮宫宫腔黏连病例1例；严重肝功能损害1例，保肝治疗后好转；剖宫产术后下肢肌间静脉1例。由此可见，大剂量孕激素治疗不良反应如肥胖、毛发增多、水钠潴留、肝肾功能损害、血栓等并不罕见，其限制了患者的依从性，为治疗带来一定的风险。近年来左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)因其直接作用于子宫内膜，具有较低的血浆浓度及较高的子宫内膜孕激素浓度，被越来越多的应用于治疗子宫内膜复杂性增生，报道其有效内膜转化率可达70%～90%，其不良反应远远低于口服孕激素治疗。宫腔内置入曼月乐效果在临床工作中得到肯定，为孕激素治疗开辟了新的道路，但其仍需更多前瞻性大样本的临床研究进行指导。另外，多次宫腔镜检查及刮宫造成医源性子宫内膜损伤，宫腔黏连对于妊娠影响也不容忽视。

综上所述，Ia期子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生应用孕激素治疗应充分权衡利弊，孕激素治疗为有生育要求的患者提供生育机会，但因孕激素治疗周期长，治疗前后评估准确性存在一定误差，可能造成患者手术时机延误，孕激素治疗不良反应多，对患者依从性、生活质量甚至生存率产生影响，所以，建议应用孕激素治疗的患者应在一定的时间内进行治疗，如没有明显进展，尽早手术治疗；另外，对于有强烈生育要求的患者，可在分娩后行子宫切除术来达到根治肿瘤的目的。曼月乐的应用为孕激素治疗开辟了新的道路，但仍需大样本的临床研究进行指导。