丁界先 张 津 陈永刚 王兴文 综述 王栓科 审校

肿瘤的发生发展受多种因素调控，其中异常激活的细胞信号通路发挥着至关重要的作用。Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路参与多种人类肿瘤的发生，在恶性肿瘤如肺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、肾母细胞瘤中均发现有β-catenin的异常表达或基因突变。Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤中的作用机制已成为近年来的研究热点。

1 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt基因在1982年首次在小鼠乳腺癌中发现，最初被命名为Int癌基因[1]。随后的研究证实，Int基因编码的蛋白在小鼠胚胎生长和发育中起重要作用，其作用与果蝇的无翅(Wingless)基因一致。因此，将Wingless与Intl结合为Wnt基因[2]。在胚胎发育中，由Wnt基因调控的信号转导途径被称作Wnt通路。Wnt信号通路主要有4条途径：Wnt/β-catenin传导途径、Wnt/Ca2+途径、Wnt细胞平面极化途径和调节纺锤体方向、非对称细胞分裂的细胞内途径，目前研究最多的是Wnt/β-catenin传导途径(经典Wnt信号通路)。经典的Wnt信号通路是从胞质水平调节并激活β-catenin的转录，在没有Wnt刺激的情况下，β-catenin与肿瘤抑制因子Axin、APC以及糖原合成酶激酶3(GSK3)、酪蛋白激酶1α(CK1α)形成复合体，GSK3及CK1α可使β-catenin磷酸化、泛素化，将β-catenin降解。当经典的Wnt信号激活后，Wnt配体与卷曲同源物(Fz)及低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6；hereinLRP6)结合，形成Fz-LRP6复合体，激活Dv1蛋白与Axin结合，阻止GSK3与LRP6在胞质尾区的结合和进一步磷酸化，使得胞质内的β-catenin聚集。当达到一定水平，β-catenin自胞质转移至细胞核中，与核内转录因子TCF/LEF形成复合体，从而激活一系列Wnt信号靶基因的转录，包括c-myc、AXIN2、DKK1、cyclin Dl、MMP-7、E-cadherin等。

Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育干细胞的全能性细胞分化及自我更新中扮演着重要的角色[3]。……