胡 晶，冯 硕，李 博，张会娜，商洪才

（1.首都医科大学附属北京中医医院 北京 100010；2.北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

中药注射剂作为中药现代化的标志性成果之一，已成为中医药支柱产业的一部分。从最早的柴胡注射液到现在已上市的134个品种[1]，中药注射剂自诞生之日起历经半个世纪的发展，已在临床诸多疾病领域得到了广泛应用。中药注射剂以其吸收迅速、生物利用度高等特点，在临床急、危、重症的救治中发挥着重要作用[2]。但伴随着中药注射剂临床使用数量的快速增长，相关不良事件/不良反应的报道也逐渐增多，引起了药政管理部门、企业、医务人员、研究人员及社会各界的广泛关注。

1 中药注射剂的安全性目前是各方学者广泛关注的热点问题

据国家食品药品监督管理局发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》中显示[3]：2017年全国药品不良反应监测网络共收到中成药报告10.1万例次，中药不良反应/事件病例报告仅占同期总体病例报告的16.1%，比化学药品发生率低许多；但中药注射剂的不良反应/事件病例报告却占了整体中药病例报告的54.6%，中药注射剂引起的严重不良反应/事件报告病例占整体中药此类情况的84.1%。

中药注射剂不良反应可累及多组织、多器官、多系统，严重者可造成死亡，如鱼腥草、双黄连、清开灵注射剂引起的过敏性休克，莲必治注射液引起的急性肾衰竭，葛根素注射液引起的急性血管内溶血等均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。记录中药注射剂不良反应以皮肤损害和过敏性休克最多，主要累及系统、器官及临床表现（表1）[2]。

表1 中药注射剂不良反应归类、病种及症状

自2009年原国家食品药品监督管理局发布《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》以及2010年发布《关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知》以来，国内开展了一系列中药注射剂安全性再评价工作。但目前中药注射剂的安全性问题仍然未得到很好解决，成为制约中药注射剂产业发展的关键因素。

2 中药注射剂上市后安全性再评价所采用的研究方法

药品上市前的临床试验通常能够保证足够的样本量来证明药品有效性，但对于安全性，尤其是罕见的不良反应及长期暴露后出现的迟发不良反应往往未能发现，因此需要开展药品的上市后安全性再评价。

目前国内药品，包括中药注射剂的上市后不良反应监测仍以自发报告为主，其局限性是漏报或迟报现象较多，在信息准确性与时效性方面存在很大局限，难以准确评估不良反应发生风险。医院集中监测法被认为是开展中药注射剂安全性评价的理想方法，可以反映临床使用的“真实世界”，弥补被动监测论证因果关系能力弱等不足[4]。近年来，我国逐渐开展并完善了基于医院的“中药注射剂临床安全性监测注册登记研究”[5,6]，采用大样本、多中心、注册登记研究方式，以获得中药注射剂在“真实世界”中不良事件/不良反应的发生率和发生类型，但由于所需研究经费及投入的人力物力十分巨大、质量控制难度系数高等问题成为此类研究难以推广的瓶颈[7]。

3 基于真实世界电子医疗数据开展药品安全性评价正成为探索的方向

基于真实世界的数据量大、内容丰富、时效性强，且外部真实性较好；同时对现有数据的利用节约了大量的人力物力成本，提高了研究效率。随着信息技术的飞速发展及健康医疗大数据概念的兴起和完善，基于大规模真实世界数据开展药品不良反应/不良事件主动监测正成为不断探索的方向[8,9]。

近年来，多个国家或地区已在合力推进基于电子病历数据库、医保数据库和药品处方数据库的药品安全主动监测研究，如美国FDA发起的“哨点计划（The Sentinel Initiative）”[10]、“亚洲药物流行病学研究协作网络（Asian Pharmacoepidemiology Network，AsPEN）”[11]、“观测医疗结果的合作项目（Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP）”[12]、“探索和理解药品不良反应项目（Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions，EU-ADR）”[13]等。

基于电子医疗数据库的不良反应信号挖掘方法目前也发展迅速，包括基于比值失衡的方法、传统药物流行病学设计方法、处方序列对称分析、序贯统计检验、贝叶斯可信递进神经网络模型（BCPNN）、时序关联规则、有监督机器学习和树状扫描统计量等[14-17]。其中，处方序列对称分析（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA）作为一种快速挖掘不良反应信号的方法，近年来逐渐在各个国家开展应用。记录自发呈报系统、医院集中监测注册登记研究和PSSA的优缺点（表2）。

4 PSSA是一种基于大数据和电子处方数据库快速挖掘药品不良反应信号的方法

处方序列分析（Prescription Sequence Analysis，PSA）首先于1988年由Petri等[18]提出。随后，Hallas[19]于1996年通过心血管药物和抑郁症发病关系的研究实例，对该方法进行了改进和更为详尽的介绍，并将其命名为PSSA。

PSSA是一种基于大数据和电子处方数据库快速挖掘药品不良反应信号的方法。该方法的基本原理是通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联。比如A药（指示药）可能会产生某种不良反应，需要用B药（标签药）进行治疗，首先在数据库中确定一段时间内处方了A和B两种药品的患者。在没有因果关联的情况下，两种药品的排序是均等的，即先处方A药、后处方B药的人数，与先处方B药、后处方A药的人数相等。然而，如果A药真的会引起需要用B药来治疗的不良反应，那么A药处方之后会产生B药处方量的增多，即产生一个不对称的次序分布。将先处方A药、后处方B药的人数除以先处方B药、后处方A药的人数即得粗序列比（the crude sequence ratio，CSR）。CSR是反映两组不对称程度的指标，但没有考虑这两种药品自身处方量随时间变化的趋势，为此研究者提出空效应序列比（the null effect sequence ratio，NESR），即假定药物和ADR没有任何因果关联情况下期望的序列比，该指标在研究周期内反映了处方频率的变化。最后，用CSR/NESR，就得到调整之后的序列比（the adjusted sequence ratio，ASR），当其大于1.0时，说明可能存在因果关联。

表2 自发呈报系统、医院集中监测注册登记研究和PSSA的优势和局限性

PSSA是基于真实世界的研究，有较好的外部真实性。很多研究也证明PSSA拥有较好的信效度，在灵敏度和特异度上也有较好的表现，是有效的不良反应信号挖掘方法[20-22]。不同于需要收集大量混杂因素的传统流行病学研究，进行PSSA研究所需要的最小数据集仅包含三个变量：患者编号、药品名称（或编码）和药品处方日期[23]，尤其适合在大型医疗保险数据库和药品处方数据库中开展药品不良反应信号的快速挖掘，实现上市后主动监测的目的。

5 PSSA的国内外研究现状

英文数据库以“sequence symmetry analysis”OR“prescription sequence symmetry analysis”OR“symmetry analysis”OR“prescription sequence symmetry”OR“a prescription and event symmetry analyses”OR“sequence symmetry analyses”OR“prescription sequence symmetry analyses”OR“symmetry analyses”OR“Sequence symmetry analysis”OR“Sequence symmetry analyses”作为基本检索式对PubMed、Embase和Web of Science文献数据库进行检索。中文数据以“处方序列对称分析”或“处方序列分析”为关键词在CNKI、万方、维普三个中文数据库进行检索。截至2018年6月，全球共发表PSSA相关研究62篇，其中有7篇方法学研究，55篇应用研究。从地域分布来看，发表文献数排名前5的分别是澳大利亚、荷兰、日本、丹麦和中国台湾。PSSA应用研究涉及的数据库主要是医保数据库，包括澳大利亚的退伍军人数据库（DVA）（覆盖约21万人）、中国台湾的“全民健康保险研究资料库（NHIRD）”（覆盖约2300万人）、荷兰的“交互数据库（IDAB.nl）”（覆盖约50万人）、丹麦的处方数据库（OPED）（覆盖约47万人）等。目前，PSSA已成为亚太药物流行病学网络（AsPEN）的常规主动监测方法之一。

已发表的7篇方法学研究中包括对PSSA真实性和有效性的验证性研究。例如Wahab等[24]通过金标准的阳性、阴性药物-不良反应事件对，将PSSA应用于澳大利亚退伍军人数据库中，发现其拥有较高的特异度和中上的灵敏度。Nicole等[25]在5个国家的处方数据库中对PSSA的结果进行验证，表明PSSA在不同来源、不同人群的数据库中进行相同的药品不良反应研究所得到的结果较为一致。

已发表的55篇应用研究中，包括47篇使用PSSA评估特定研究假设的研究。例如Takeuchi等[26]采用PSSA评估非典型抗精神病药物引起高脂血症的风险大小，结果显示，只有奥氮平与高脂血症的发生率相关。Takada等[27]采用PSSA在处方数据库中评估苯二氮卓类抗焦虑药的使用与痴呆的关联性。其余8篇研究采用PSSA发掘潜在、未知的药品不良反应，例如Lai等[28]将PSSA应用于中国台湾“全民健康保险研究数据库”中，研究磺普利应用于精神分裂症患者可能会引起哪些药品不良反应，尤其是未知的不良反应。结果表明使用磺普利之后，口腔科皮质类固醇、润滑性泻药、糖皮质激素的皮肤制剂、喹诺酮类抗菌药、治疗关节和肌肉疼痛的局部药物的处方量增加，为未来开展验证性研究提供研究假设。另外，对于已知的不良反应类型，可利用PSSA探索哪些药物可导致该不良反应。

中国大陆地区目前共发表关于PSSA的中文文献9篇，包括2篇方法学介绍、2篇综述、1篇采用PSSA评估他汀类药物的肝脏安全性（基于我国城镇职工和居民基本医疗保险数据库）、以及4篇中药注射剂导致过敏反应的研究[29-32]。4个关于中药注射剂的研究中，仅使用PSSA的原理划分了标签药，分析过程仍采用的巢式病例对照研究的方法进行分析。艾青华等[29]基于全国20家三甲医院的医院信息系统（Hospital information system，HIS），采用处方序列分析结合巢式病例对照研究，将参芪扶正注射液作为指示药，地塞米松注射液作为标签药，按照使用参芪扶正注射液后是否使用地塞米松注射液将人群分为观察组与对照组，结果表明单次用药剂量、合并使用苦参碱注射液是参芪扶正注射液发生疑似过敏反应可能的影响因素。杨薇等[30]、王连心等[31,32]采用同样的方法分析舒血宁注射液、参麦注射液和某益气养阴类中药注射剂疑似过敏反应的影响因素。

6 PSSA在挖掘中药注射剂不良反应信号中的应用前景

分析药品的不良反应通常有三个方面，应用PSSA挖掘中药注射剂的不良反应信号可以基于这三点进行：①上市药品和特定不良反应的因果关联：可通过参考中药注射剂的高质量随机对照试验结果、药品说明书等途径，选择明确相关和明确不相关的药物-不良反应事件对作为评价的金标准，并通过文献研究和专家咨询，建立标签药库。从数据库中提取使用中药注射剂和标签药的就诊信息，对每一个药物-不良反应事件对进行PSSA，计算PSSA作为信号检出模型的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，对PSSA的真实性和有效性进行评价；②上市药品存在哪些潜在的不良反应：按照ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）编码规则，将数据库中所有在中药注射剂之后使用的药物分类，建立标签药库。将所分析中药注射剂中的每一种分别和标签药库中的所有药物计算ASR和95%CI，筛选出有统计学意义的标签药，通过倒推分析中药注射剂可能引起的不良反应。通过检索中药注射剂药品说明书和相关文献，以及进行偏倚风险评估，排除已知的不良反应信号及可以用偏倚解释的假阳性信号，得到潜在的未知信号；③哪些药品可导致特定的不良反应：以中药注射剂最常见的不良反应—过敏反应为例，以《药物过敏国际共识》为基础，结合专家意见确定抗过敏反应药物，建立标签药库。从数据库里识别出使用中药注射剂且至少使用过一次标签药的患者作为研究对象，生成分析数据库，计算中药注射剂和抗过敏反应药物的ASR和95%CI，同时控制分配模式的时间趋势。绘制每一种中药注射剂的ASR森林图，对所分析中药注射剂的过敏风险进行排序，定量评估中药注射剂引起过敏反应的风险大小。

PSSA是药物流行病学中较新的研究方法，当察觉到药品可能存在的风险时，能够迅速进行风险评估与测量，让快速的安全信号发现成为可能，适合中药注射剂不良反应又急又快的特点。目前我国应用HIS数据库开展PSSA研究时仍有以下问题需要考虑：普通的单中心HIS数据的数据量偏小，导致结果的把握度不够甚至难以完成信号检测工作。各省市HIS数据的结构基本一致，但是出于管理和保密的需要，无法将数据进行统一的汇总，阻碍了该方法的进一步拓展和推广。可借鉴AsPEN分布式网络的分析模式，建立相关的协调中心，指导各地在自己的数据库中进行数据分析，由协调中心统一汇总，得到全国的结果，在不影响数据管理要求的情况下，快速完成信号检测工作，使得研究结果更具有外推性。

随着我国电子医疗数据库的不断完善，相信在不久的将来PSSA凭借其简单快捷的优势，能够在我国处方药物数据评价中得到更好地应用，利用PSSA进行全国多中心的中药注射剂实时安全主动监测正在成为现实。