防治阿尔茨海默病多靶点药物研究进展

雷曦，王健辉，程肖蕊，等

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是严重的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的一种形式，不仅使患者本人的日常行为能力严重受损，给家庭带来精神和经济上的双重压力，也给社会经济带来巨大负担。目前临床用于治疗AD的药物均作用于单靶点，虽可使部分症状得到改善，有效延缓疾病进展，但并不能预防及治愈AD。AD引起的病理改变是全身性的，传统单靶—单药的思想似乎也并不适用于AD。目前治疗AD的多靶点药物按其组分的不同可分为以下 3种形式。（1）单一化学实体多靶点药物，目前主要靶向2、3或4个靶点。作用于两个靶点的单一化学实体，其靶点主要集中于乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的催化位点与外周阴离子位点、AChE与β-淀粉样蛋白40（amyloid beta protein，Aβ40）、AChE 与 β-分泌酶、AChE 与丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE）、AChE与 Aβ42、AChE与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体、Aβ42与铜离子、β-分泌酶与糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase，GSK-3β）等。作用于3个靶点的单一化学实体其靶点则主要集中于AChE的催化位点与外周阴离子位点及BuChE、AChE与β-分泌酶及Aβ42、AChE与β-分泌酶及醌氧化还原酶1、AChE与β-分泌酶及组胺H3受体、AChE与BuChE及单胺氧化酶 B（monoamine oxidase，MAO-B）、β-分泌酶与 Aβ42及铁离子、磷酸二酯酶4D（phosphodiesterase，PDE4D）与Aβ42及铜离子、MAO-B与Aβ42及铜离子、AChE与BuChE及组胺H3受体等。作用于4个靶点的单一化学实体，靶点主要集中于AChE的催化位点与外周阴离子位点和BuChE及铜离子、AChE的催化位点与外周阴离子位点和 BuChE及 β-分泌酶、MAO-A与 MAO-B和AChE及BuChE、AChE的催化位点与外周阴离子位点和β-分泌酶及Aβ42等。（2）多组分药物，即在一个给药单位如一个片剂或注射液中含有多种活性组分，研发难点主要在于临床试验中必须证明其所含的各药物组分无论是在单独应用还是联合应用时都是安全的。多组分药物最常见的主要形式是固定剂量的药物组方（fixed-dose combination，FDC），通常是基于临床上成熟应用于AD治疗药物的组合，如美金刚与多奈哌齐。FDC在中重度AD患者治疗中的应用可能会促进患者用药、改善治疗的依从性并减轻照顾者的负担。（3）联合用药，是防治AD多靶点药物研发最简单也是最易成功的策略，其研发难点主要是克服联合所用药物彼此间容易发生相互作用而产生的不良反应，确保各药无论是在单独应用还是联合应用时都是安全的。目前主要是2种药物联合应用，包括美金刚与多奈哌齐、美金刚与石杉碱甲、美金刚与维生素D、多奈哌齐和维生素E、多奈哌齐和阿托伐他汀钙、多奈哌齐和清开灵注射液、多奈哌齐和复方海蛇胶囊等。对于AD这种典型的多因异质型复杂性疾病，多靶点药物与单靶点药物相比具有无法比拟的优势，其原因在于一方面多靶点药物的化学基础是针对疾病的不同病理生理环节发挥作用而增强疗效，进而从多个角度影响疾病网络系统，以恢复整体网络系统的平衡与稳定。另一方面多靶向化合物与单靶点药物相比，其与靶点的作用相对较弱，具有适度而非绝对阻断分子之间的相互作用的优点，从而减少不良反应、降低临床使用剂量、减轻耐药性和节约研发资本。就目前现状而言，随着多靶点治疗策略的发展以及越来越多的多靶点药物进入临床研究，多靶标治疗策略可能为有效预防和治疗AD带来新的曙光。

来源出版物：国际药学研究杂志， 2016， 43(2)： 205-215

入选年份：2016