曹心宇，徐海燕

(南通市第一人民医院 超声科,江苏 南通 226001)

原发性肝癌是较为常见的消化道恶性肿瘤，其发病率及死亡率仅次于胃癌[1]。发病机制目前尚未明确，多数人认为与病毒性肝炎、肝硬化和黄曲霉素等化学致癌物等相关[2]。临床上多数原发性肝癌患者首要症状为肝区疼痛，而消化道症状主要表现为腹胀、食欲不振、腹泻、恶心及呕吐等。由于原发性肝癌症状缺乏特异性，大多数患者就诊时往往处于中晚期而丧失了手术机会，而终末期的肝癌患者往往肝脏代偿能力差，重要脏器功能下降，也不宜再行放化疗及靶向治疗；同时患者免疫功能低下，易导致肿瘤的快速复发与扩散，从而引发多种并发症，严重威胁患者的生命健康[3- 4]。

高强度聚焦超声(highintensityfocusedultrasound，HIFU)是近来新兴的一种非侵入性治疗实体肿瘤的超声波热消融技术，与手术及放化疗相比，HIFU有选择性杀伤肿瘤组织、无创、可重复性等优点，为原发性肝癌的治疗开辟了新的途径[5]。本研究旨在分析原发性肝癌经HIFU治疗前后的情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2010年5月至2016年5月期间80例中晚期原发性肝癌患者为研究对象，其中男43例，女37例；年龄39～64岁，平均(46.4±13.7)岁。肝功能Child-Pugh分级：A级29例，B级51例。肿瘤TNM分期：Ⅱb期17例、Ⅲa期27例、Ⅲb期31例、Ⅳ期5例。肿瘤位置：肝左叶40例，肝右叶36例，尾叶4例。肿瘤个数：单发62例，多发18例。肝内肿瘤大小为2.6～12.8cm，平均7.6cm；肿瘤≤5cm者18例，占22.5%，肿瘤>5cm者62例，占77.5%。所有患者治疗后均门诊随访3个月。本研究经过本院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：(1) 经影像学及穿刺病理等检查诊断明确的原发性肝癌患者；(2) 入院前未行手术、放化疗等其他治疗；(3) 综合评估后确认不宜手术治疗；(4) 患 者预期生存期>3个月。排除标准：(1) 肝功能Child-Pugh分级为C级；(2) 可行手术及介入等治疗者；(3) 失访者。

1.3 HIFU治疗方法

运用北京源德公司生产的FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机。每日治疗1次，必要时每日2次，每次治疗时间40～80min。术前依据患者影像学(如B超或CT等)的检查结果掌握肿瘤的局部解剖关系，并行体表定位后拟定治疗方案。术中在B超实时引导下，依照肿瘤的大小及形状采用由点至线至面至体的方法进行消融，治疗区域之间要相互重叠以免肿瘤残留。治疗参数：输入功率0.3～1kW，有效治疗深度2～14cm，实测焦点为3mm×3mm×8mm，效应焦点为6mm×6mm×10mm，单点发射时间0.2～0.3s，单次发射次数60次，每次发射时间16s，两次发射间隔14s。根据肿瘤大小、部位的治疗10～30次。

1.4 免疫指标的检测

NK细胞活性采用APAAP酶标法测定，NK细胞单克隆抗体由军事医学科学院提供；LAK细胞活性采用MTT法测定[6]。血清IL-2采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的酶联免疫检测试剂盒测定。

1.5 疗效评估

(1) 比较所有患者HIFU治疗前和治疗后2周肝功能指标、甲胎蛋白(AFP)及肝功能Child-Pugh分级的变化，ChildA级提示肝脏功能代偿，ChildB级提示肝脏功能失代偿，ChildC级提示肝脏功能严重失代偿[7]；(2) 比较所有患者HIFU治疗前和治疗后2周临床症状的改善情况；(3) 比较所有患者HIFU治疗前和治疗后2周临床免疫学指标的变化，包括NK细胞活性、LAK细胞活性及IL-2水平；(4) 比较所有患者HIFU治疗前和治疗后3个月疼痛视觉模拟评分(VAS)[8]，比较所有患者HIFU治疗前和治疗后3个月时体力状态评分(KPS)[9]变化情况；(5)HIFU治疗前及治疗后3个月时，使用同一台CT仪和B超仪观察肿瘤影像学变化，并统计肿瘤大小改变情况。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 HIFU治疗前后患者的肝功能指标、AFP值及肝功能Child分级比较

与HIFU治疗前比较，治疗后患者肝功指标改善，AFP值明显下降(P<0.05)，Child-Pugh分级也明显改善(P<0.05)，见表1。

2.2 HIFU治疗前后患者临床症状改善情况比较

与治疗前比较，治疗后所有患者腹胀、腹痛、恶心呕吐、乏力、黄疸、腹水等均明显减轻(P<0.05)，见表2。

2.3 HIFU治疗前后患者临床免疫学指标变化情况比较

与治疗前比较，HIFU治疗后患者NK细胞活性、LAK细胞活性、IL- 2水平均显著升高(P<0.05)，见表3。

表1 患者HIFU治疗前后的肝功指标、AFP值及肝功能Child分级变化比较例

表2 HIFU治疗前后患者临床症状改善情况比较例

组 别NK细胞活性/%LAK细胞活性/%IL-2/U·ml-1治疗前27.3±15.929.9±13.826.6±11.9治疗2周后46.8±16.442.7±14.238.0±12.4t值4.6324.2143.912P值<0.05<0.05<0.05

2.4 HIFU治疗前后患者VAS及KPS评分变化情况比较

与治疗前比较，HIFU治疗后3个月患者的VAS评分和KPS评分均显著改善(P<0.05)，见表4。

组 别VAS评分KPS评分治疗前5.37±1.0959.2±16.2治疗后3个月2.81±0.4283.1±17.0t值3.2514.263P值<0.05<0.05

2.5 HIFU治疗后患者影像学变化

HIFU治疗后3个月患者的B超和CT检查发现，有7例病灶完全消失，动态增强CT显示靶区内组织无强化；37例病灶减小；12例病灶大小稳定但B超检查显示在同一条件下，肿瘤中心区回声减弱，边缘回声增强；14例B超回声中度增强，癌灶血流明显减少；10例增大病灶中有1例门脉栓子部分恢复血流。经治疗后，肿瘤≤5 cm者46例，占57.5%；肿瘤>5 cm者34例，占42.5%，且肿瘤≤5 cm患者例数与治疗前相比明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

原发性肝癌中晚期患者，绝大多数生存期较短，且难以耐受手术、放化疗等，仅能使用一些中药及生物靶向药物进行治疗，然而效果往往不佳[10]。HIFU作为一种无创的治疗实体肿瘤的新方法，已逐渐成为当今治疗中晚期肝癌的一大热点。其治疗原理主要包括以下几个方面：(1) 瞬时高温效应：HIFU治疗原发性肝癌主要借助超声波可穿透组织聚焦于深部靶区，让治疗局部瞬间升温至100 ℃左右，使之发生凝固性坏死；(2) 破坏肿瘤滋养血管：HIFU可破坏及收缩直径小于0.2 mm的肿瘤滋养血管，使血栓形成，从而造成肿瘤的缺血坏死；(3) 瞬时空化及声化效应：HIFU可使肿瘤细胞膜性结构破坏，从而杀死肿瘤细胞，此过程为不可逆的，可有效彻底消灭肿瘤细胞[11- 12]。近来，HIFU运用范围越来越广，已逐步用于治疗肝癌、胰腺癌、乳腺癌等，并获得了良好的效果。

本研究显示，经HIFU治疗后，患者肝功指标改善，AFP值较治疗前明显下降，且Child分级均较治疗前明显改善(P<0.05)，表明HIFU可使患者在很大程度上受益；AFP显著下降说明HIFU可明显抑制AFP核糖核酸的转录及表达，从而可抑制肝癌组织的生长[13]。同时所有患者治疗后的腹胀、腹痛、恶心呕吐、乏力、黄疸、腹水等症状均较治疗前明显减轻(P<0.05)，且患者HIFU治疗后3个月的VAS评分和KPS评分均显著优于治疗前(P<0.05)，说明患者治疗3个月后生活质量明显提高，疼痛也显著减轻，这与HIFU的无创性密切相关。此外，据文献报道，恶性肿瘤可诱发机体的特异性免疫性反应，而HIFU治疗可改善和纠正机体的免疫紊乱状态，进而促进机体局部细胞免疫反应[14]。本组患者治疗后2周后NK细胞活性、LAK细胞活性、IL- 2水平均显著高于治疗前(P<0.05)。众所周知，NK细胞与LAK细胞具有免疫监视功能，而IL- 2则具有调节NK活化与增强巨噬细胞杀伤力的作用，当机体内NK细胞、LAK细胞及IL- 2值显著降低时，可使肿瘤细胞复发，而治疗2周后NK细胞、LAK细胞及IL- 2水平显著升高，说明HIFU可促进机体免疫功能恢复，从而增强机体抗肿瘤能力。在影像学方面HIFU在治疗中晚期肝癌患者疗效方面的优越性亦得到进一步体现，这与相关文献[15- 18]结果一致。

综上所述，HIFU技术在治疗中晚期原发性肝癌患者方面，具有创伤小、恢复快等优点，且可显著提高患者的生存质量并减少疼痛，同时能在一定程度上提高患者的免疫力，从而达到较好的抗肿瘤效果，因此，值得在临床上大力推广。