沈国俊 岳涛 陶一蕾 黄洁 张可可 夏铮铮 黎明

我国为乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，约40%～50% HBV感染由母婴传播所致，虽然新生儿主被动联合免疫使HBV母婴传播率大大降低，但高HBV血症的孕妇所生婴儿中仍有8%～15%预防接种无效，发生HBV母婴传播[1-2]。孕妇在孕晚期使用妊娠B级核苷类抗病毒药物，可降低母婴传播发生率，但药物对胎儿的影响及产后停药的安全性仍是患者及医务人员所关注的焦点。本研究拟对HBV血症的孕妇在妊娠晚期使用替诺福韦治疗，评价母婴阻断的疗效及安全性，观察服药期间及停药后肝炎活动的情况，现报道如下。

资料和方法

一、资料收集

收集2015年3月至2016年12月在九江市第三人民医院肝病科和产科及九江市妇幼保健医院产科就诊孕妇的资料，根据患者知情和自愿的原则，将入选孕妇决定是否用药分为替诺福韦治疗组和对照组。入选标准：(1)慢性HBV感染孕妇，年龄20～40岁；(2)孕26～32周；(3)HBV DNA>106IU/mL，ALT<40 U/L。排除标准：(1)孕期合并其他感染：甲、丙、戊和庚型肝炎病毒标志物、EB病毒、巨细胞病毒抗体标志物、抗HIV和梅毒抗体均为阳性，以及弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染阳性；(2)孕期使用过其他抗病毒药物、免疫抑制剂、细胞毒性药物及皮质激素类药物；(3)B超提示胎儿畸形。

二、方法

替诺福韦治疗组孕妇口服替诺福韦(美国Gilead Sciences公司)，300 mg/次，1次/d，服药直至分娩当日停药。对照组不服用任何抗病毒药物。两组新生儿出生12 h内均注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)100 IU和重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg，第1、6个月再次注射重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg。两组孕妇在服药前、分娩时、产后1个月、产后3个月、产后6个月均检测血清HBV DNA、肝功能，服药前及产后6月检测血肌酐(Cr)、血磷；婴儿于7个月龄时(或第三针乙型肝炎疫苗注射后1个月)采血检测HBV血清标志物或HBV DNA载量。HBV血清标志物采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，HBV DNA载量采用荧光定量PCR法检测，肝功能、Cr及血磷采用全自动生化分析仪检测。

三、观察指标

两组婴儿HBV感染率及两组孕妇HBV DNA、ALT的变化及停药后的反跳情况和不良反应。

四、统计学方法

结 果

一、一般资料

共收集孕26～32周孕妇71例，替诺福韦治疗组40例，对照组31例。两组孕妇在年龄、孕产次及入组时血清HBV DNA、ALT、Cr、血磷等指标的比较，均差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

二、两组孕妇血清HBV DNA的变化

两组孕妇入组时血清HBV DNA水平差异无统计学意义(t=0.767，P=0.446)，治疗后替诺福韦组孕妇临产时log10HBV DNA为(4.20±0.57) IU/mL，而对照组临产时log10HBV DNA为(7.12±0.42) IU/ml，两组差异有统计学意义(t=-23.845，P<0.001)。治疗组停药后HBV DNA反弹，产后3个月回升至基线水平(t=1.594，P=0.115；见图1)，但血清ALT指标整体良好(见图2)。

三、孕妇服药期间及停药后ALT升高情况

治疗组4例患者ALT升高，但总胆红素均正常，无肝功能失代偿的表现。1例在服药期间ALT升高(119 U/L)，另3例在分娩停药后ALT升高，其中产后1个月有2例(分别为131、62 U/L)、产后3个月有1例(65 U/L)，ALT升至2倍正常值上限(2×ULN)的2例患者继续或重新接受抗病毒，另2例密切观察，4例患者在随访过程中ALT均恢复至正常。对照组2例ALT升高，产前及产后3个月各1例，其中产后3个月1例(ALT升至3.65×ULN)接受了抗病毒治疗，产前1例(ALT升至1.70×ULN)随访过程中ALT水平恢复至正常。两组ALT异常率差异无统计学意义(10.0%对6.5%；χ2=0.284，P=0.594)。

四、两组婴儿HBV感染情况比较

治疗组40例婴儿7个月龄时随访无1例HBsAg阳性或HBV DNA阳性，母婴传播阻断成功率为100%；对照组31例婴儿尽管同样接受了标准联合免疫，仍有3例(3/31，9.7%)HBsAg阳性，阻断成功率为90.3%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.042，P=0.044)。

五、不良反应

替诺福韦治疗组孕妇产后6个月无血Cr及血磷异常情况，两组新生儿的胎龄、体质量、身长、头围及Apgar评分差异无统计学意义(P>0.05)，对婴儿随访观察8个月，期间未发现生长畸形等不良表现，且生长发育良好。

图1 替诺福韦治疗组血清HBV DNA水平的变化

图2 替诺福韦治疗组血清ALT水平的变化

组别例数平均年龄(岁)孕期(周)log10HBV DNA(IU/mL)ALT(U/L)Cr(μmol/L)血磷(mmol/L)治疗组4025.4±3.428.4±1.47.34±0.6521.7±5.462.85±13.821.28±0.09对照组3125.1±3.028.8±1.87.21±0.7620.5±4.464.39±12.111.26±0.10t值0.324-1.1620.7671.039-0.4900.763P值0.7470.2490.4460.3020.6260.448

讨 论

母婴传播是HBV感染的主要传播方式之一，在全球范围内，约有1/3慢性HBV感染是母婴传播所致。HBV母婴传播危害巨大，如果不采取干预措施，HBeAg阳性的慢性HBV感染孕妇所生婴儿中，约70%～90%将成为慢性HBV感染者，其中1/4将发展为肝硬化、肝癌[1,3]。乙型肝炎疫苗联合HBIG的免疫接种是预防HBV母婴传播有效的措施，在1992年实行乙型肝炎疫苗预防接种之后，HBV感染率明显下降。2006年和2014年两次全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁普通人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下人群HBsAg阳性率分别为0.96%和0.32%[4]。而即便采取了标准化联合免疫，高HBV血症孕妇所生婴儿中仍有8%～15%预防接种无效，发生HBV母婴传播。

本研究对高HBV血症孕妇在妊娠晚期使用替诺福韦抗病毒治疗及所分娩的新生儿采取标准化联合免疫，发现治疗组病毒水平在分娩时显著低于对照组，但分娩停药后病毒水平迅速反弹，较快恢复至基线水平；治疗组婴儿无1例发生HBV母婴传播，而未接受治疗的对照组阻断失败率为9.7%。不论是在母亲还是在婴儿的安全性方面，治疗组与对照组间均差异无显著统计学意义。Han等[1]研究了妊娠20～32周服用替比夫定阻断HBV母婴传播的效果，在135例妊娠晚期服用替比夫定的乙型肝炎孕妇中，无1例发生母婴传播；而在未服药的对照组，母婴传播发生率为8%，证明妊娠晚期服用替比夫定能够有效地阻断HBV的母婴传播。Pan等[2]通过开展一项随机对照临床研究发现，高病毒载量的孕妇在妊娠晚期使用替诺福韦可以显著降低HBV的母婴传播率，在符合方案分析中，所有完成治疗和随访的92名新生儿均未发生HBV母婴传播。此外，服用替诺福韦的母亲及其新生儿的安全性数据(包括先天畸形率)与未服药组间差异无统计学意义[5]。本研究同样证实孕晚期使用替诺福韦可以显著降低HBV母婴传播率且安全性良好。

本研究显示，治疗组患者中4例ALT升高，其中1例发生在服药期间，3例发生在分娩停药后[范围为(1～4)×ULN]，而对照组在分娩前及产后6个月有2例患者发生ALT升高。两组孕妇ALT异常发生率差异无统计学意义，提示孕晚期短期服用替诺福韦分娩后立即停药整体安全，停药后肝炎发作的比率低。同时还提示HBV感染的孕妇在妊娠晚期及产后更需密切监测肝功能。