章 容 戴 武 叶 军 曹永红 刘 燕 汪运生 张苏皖 匡 蕾 邹玲玲

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是成年人失明的重要原因，已越来越引起关注，糖尿病患者如血糖控制不佳可出现视网膜血管内皮损害，眼底发生渗出、出血、机化、视网膜剥离等病变，严重者可发生失明，影响患者的生活质量[1-2]。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)是反映2型糖尿病患者血糖长期控制情况的可靠标准之一，目前中国糖尿病防治指南推荐的理想控制目标成人为HbAlc<7.0%。但临床却常发现部分HbA1c达标的2型糖尿病患者仍会发生较为严重的微血管病变。本研究应用动态血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)对HbAlc控制理想的成人2型糖尿病患者进行评估，探讨血糖波动是否对DR产生影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年5月至2018年1月在合肥市第二人民医院内分泌科住院HbA1c<7.0%的168例成人2型糖尿病患者为研究对象，男性91例，女性77例。根据DR病变程度，将108例无DR的患者纳为NDR组，60例DR患者纳为DR组。两组患者的性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)；DR组患者糖尿病病程、收缩压、舒张压均高于NDR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除 纳入标准：符合1999年WHO糖尿病的2型糖尿病诊断标准且HbA1c<7.0%者。排除标准：①既往眼部外伤、手术病史者；②特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病及1型糖尿病者；③严重糖尿病急性并发症者；④严重的感染性疾病者；⑤心、肝、肾功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 DR检查 根据2014年中华医学会糖尿病视网膜病变临床诊疗指南[3]，由具有资质的眼科医生使用日本TRC-50DX散瞳后进行眼底摄片。

1.3.2 动态血糖检测 降糖方案稳定1周后，采用CGM (美国MmiMed公司)进行连续72 h葡萄糖水平监测，计算平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖水平标准差(standard deviation of blood glucose,SDBG)、平均血糖波动幅度( mean amplitude glycemic excursions, MAGE)水平。参照《中华医学会内分泌学分会糖尿病患者血糖波动管理专家共识》，MBG分为≥5.3 mmol/L、MBG<5.3 mmol/L ，MAGE分为≥3.9 mmol/L、<3.9 mmol/L[4]。

1.3.3 其他实验室检查 美国伯乐公司D-10全自动糖化血红蛋白分析仪高压液相色谱法检测HbAlc水平；测量血压、身高和体质量。

2 结果

2.1 血糖特征比较 两组患者HbAlc、MBG行比较，差异无统计学意义(P>0.05)；DR组患者SDBG、MAGE均高于NDR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血糖特征比较

2.2 DR影响因素的单因素分析 单因素分析表明，病程≥10年、收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg、MBG≥5.3 mmol/L、MAGE≥3.9 mmol/L的DR发生率高于病程<10年、收缩压<140 mmHg、舒张压<90 mmHg、MBG<5.3 mmol/L、MAGE<3.9 mmol/L者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 168例2型糖尿病患者DR影响因素的的单因素分析

2.3 DR影响因素的多因素分析 以单因素分析有差异的指标纳入多因素分析，有无DR为因变量，以病程、收缩压、舒张压、MBG、MAGE为自变量进行二分类多因素logistic回归分析，变量赋值见表4，自变量进入模型方法采用条件向前法。结果显示病程≥10年、MAGE≥3.9 mmol/L是HbA1c<7.0%的2型糖尿病患者发生DR的危险因素(P<0.05)。见表5。

表4 logistic回归分析变量赋值表

表5 DR影响因素的logistic回归分析

3 讨论

HbAlc可以反映最近8～12周平均血糖水平的指标，临床上已作为评估长期血糖控制状况的可靠标准，但其不能反映患者的血糖波动情况，不能确定低血糖风险，难以及时指导治疗方案的调整。糖尿病患者随着病程的延长，自身胰岛功能逐渐衰竭，胰岛素分泌减少，对血糖调节能力下降，且β细胞功能越差，血糖波动幅度越大。有研究[5]发现，HbAlc只能解释部分糖尿病并发症风险变化，以HbAlc作为血糖控制唯一指标并不能有效减少糖尿病患者血管并发症的发生风险。目前已有越来越多的研究[6-7]表明血糖波动可能为独立于HbAlc的糖尿病慢性并发症的危险因素。为排除不同血糖和高血糖对DR发生的影响干扰，本研究就168例HbAlc<7.0%的2型糖尿病患者DR与血糖波动的关系进行了相关分析。

本研究受试者中，35.71%的患者伴有DR，流行病学研究[8]显示，在糖尿病患者中，DR的患病率分别为35.4%，与本研究结果基本一致。本研究还发现在HbAlc、MBG整体水平控制相当情况下，其DR的发生风险与MAGE有着密切的关联。logistic回归分析显示，病程、MAGE与2型糖尿病患者发生DR独立正相关。表明病程越长，血糖波动越大，DR严重程度越高。糖尿病心血管并发症防控研究(action to control cardiovasular risk in diabetes，ACCORD)证实强化血糖控制，可减少10年以上病程的2型糖尿病DR进展的风险[9]。英国前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)[10]证实严格控制血压可减少37%的微血管并发症发生，但ACCORD研究未发现控制收缩压在DR防控方面的差异[11]。UKPDS、ACCORD以及糖尿病和并发症控制研究(diabetes control and complications trial，DCCT)研究都证实严格控制血糖、血压并不能完全阻止DR的发生。DCCT研究[12-13]提示血糖波动与糖尿病肾病发生发展有一定的相关性，血糖波动可增加微量白蛋白尿的发生率。另有研究[14]显示，MAGE是除了HbAlc外发生冠状动脉狭窄的一项独立危险因素。目前认为血糖波动对于糖尿病慢性并发症的影响，甚至比持续高血糖更为严重，主要原因是反复的低血糖发生与短暂的餐后血糖高峰，可引起氧化应激、慢性炎症、内皮损失和代谢记忆。其机制可能为血糖波动诱导活化细胞内氧化应激反应，启动炎性因子基因转录，使内皮功能损失和紊乱，组织细胞抗氧化能力下降，激活凝血系统，黏附因子表达增加，发生血管炎症和血栓形成。另外，血糖波动可引起血脂谱紊乱，糖脂毒性增强，可导致内皮功能的进一步恶化[15-16]。

总之，对于2型糖尿病患者，特别是病程长、年龄大、胰岛功能差、低血糖风险高的患者，为减少DR患病率，除强调HbAlc、血压达标以及定期进行眼底摄片检查外，还应遵循个体化的原则，选择合理的降糖方案，减少患者的血糖波动，以延缓DR病变进展。