姚 涛 倪明珠 余 峰 群 森 王文静 许 璐 汤其强

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)也称急性脑梗死，是最常见的卒中类型，不仅可引起患者躯体残疾和认知障碍，且病死率较高。AIS发病前，他汀类药物的预治疗可减轻患者遗留残疾[1]，急性期他汀治疗与患者生存率和预后的改善具有相关性[2]。另有研究[3]报道，与无他汀治疗组相比，他汀治疗组AIS患者发病后第7天和第90天神经功能障碍可显著改善。关于他汀类药物治疗在AIS开始的时间是否会影响临床预后，尚未见报道。脑缺血急性期炎性标记物超敏C-反应蛋白(hyper sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)水平显著升高，且与患者临床转归不良和死亡率增加密切相关[4]。临床研究[5-7]表明，他汀类药物可降低脑梗死急性期的hs-CRP水平，改善神经功能缺损。本研究选择AIS患者为研究对象，探讨早期与延迟他汀治疗对AIS患者血清hs-CRP水平及预后的影响，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[8]提出的AIS诊断标准；②年龄≥20岁者；③既往有高脂血症史或入院时血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C) ≥2.6 mmol/ L者；④能服用口服药物者；⑤AIS发病24 h内住院者；⑥经头颅DWI成像确认为急性脑梗死者。排除标准：①诊断为短暂性脑缺血发作或心源性脑卒中者；②发病后接受手术或静脉溶栓治疗者；③他汀类药物过敏者；④肝肾功能不全者；⑤正在服用环孢菌素或特拉泼维者 ；⑥孕妇；⑦近6个月内有急性冠脉综合征史、心脏瓣膜病史、心房颤动史或心房血栓形成史者；⑧家族性高胆固醇血症者；⑨合并有感染者；⑩发病前改良Rankin量表[9](modified Rankin Scale,mRS) ≥3分、美国国立卫生研究院卒中量表[10](National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) ≥20分者。

1.2 一般资料 根据纳入与排除标准，收集2016年10月至 2018年1月安徽省立医院神经内科收治的AIS住院患者267例，采用随机数字表法分为早期他汀治疗组(n=134)与延迟他汀治疗组(n=133)。两组患者的年龄、性别、既往疾病史、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)等一般资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集 应用自制的问卷调查表，详细记录所有受试者入院后基线资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、发病前他汀治疗、既往疾病史(高血压、糖尿病、高脂血症、卒中)、体质指数、影像学评估、TOAST病因分型(分为大动脉粥样硬化型、腔隙性脑梗死型、心源性栓死型、病因不明型，本研究排除心源性栓死型)。根据颅脑DWI成像结果，采用ASPECTS和后循环-ASPECTS评分对AIS患者脑缺血性病变范围进行评估[11]。上述患者TOAST分型、ASPECTS及后循环-ASPECTS评分由2位主任医师指导完成，其余资料由3位经过专业培训的神经内科医师共同完成。

1.3.2 他汀类药物治疗方法 早期他汀治疗组患者在发病24 h内接受他汀治疗，持续12周。延迟他汀治疗组患者在发病第7天接受他汀治疗，持续11周。本研究所用他汀类药物为阿托伐他汀钙片，口服，20 mg/d。其他药物治疗由临床医师根据上述指南制定。

1.3.3 生化指标检测 采用全自动生化分析仪对血清总胆固醇、三酰甘油、HDL-C水平进行检测；分别于发病24 h内、第7天、第90天应用胶乳增强免疫比浊法测定血清hs-CRP水平(试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司)。

1.3.4 预后评估 评定患者入院和第7天NISHH评分，以两者的差值(△NISHH)判断急性期神经功能障碍的变化；以第90天mRS评分评价短期预后(mRS评分0～2分示预后良好；mRS评分3～ 5分示预后不良)；以发病第21天或出院时LDL-C水平与基线LDL-C水平的差值(△LDL-C)评价短期降脂效果。

2 结果

2.1 两组患者血清hs-CRP水平比较 早期他汀治疗组患者第7天血清hs-CRP水平较发病24 h内降低，差异有统计学意义(P<0.05)。延迟治疗组患者第7天血清hs-CRP水平较发病24 h内差异无统计学意义 (P>0.05)。两组患者第90天血清hs-CRP水平较发病24 h内和第7天均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清hs-CRP水平比较

2.2 两组患者预后比较 两组患者△NIHSS评分差异无统计学意义 (P>0.05)；早期他汀治疗组预后良好患者的比例及△LDL-C均较延迟他汀治疗组增高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者预后比较

2.3 AIS患者预后不良影响因素的logistic回归分析 将血清hs-CRP水平(24 h、第7天、第90天)、年龄、延期他汀治疗(是=1，否=0)、高血压(是=1，否=0)、糖尿病(是=1，否=0)作为自变量，AIS患者是否预后不良(是=1，否=0)作为因变量进行多元logistic回归分析，变量的筛选选择Enter法，结果显示，延期他汀治疗和第7天血清hs-CRP水平均为AIS预后不良的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 AIS预后不良影响因素的logistic回归分析

3 讨论

他汀类药物作为缺血性卒中二级预防的基石，不仅可降低患者的发病率和复发率[12]，还可减少AIS复发或进展的风险[4]。研究[1-3]表明，在AIS患者住院期间，通过他汀类药物干预可改善第90天神经功能缺损。此外，他汀类药物治疗的中断或撤除与AIS患者病情恶化密切相关[2]。因此，他汀类药物被认为具有潜在的神经保护作用。但目前关于AIS尚不确定何时开始应用他汀类药物为宜，因此本研究通过对比早期与延迟治疗对预后的影响，以期为改善AIS患者预后提供帮助。

本研究结果表明，早期和延迟他汀治疗对发病第7天神经功能的影响无差异；早期他汀治疗组第90天预后良好的比例高于延迟他汀治疗组，差异有统计学意义 (P=0.040)。进一步行logistic回归分析显示，延迟他汀治疗是AIS预后不良的独立危险因素。这表明早期或延迟他汀治疗对AIS早期神经功能的改善无明显影响，但早期他汀类干预对AIS患者短期预后仍有益处，提示应当在AIS发病后尽早开始他汀类药物治疗，以减少卒中后残疾。

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。研究[7]表明，他汀类药物可能主要通过降低血脂，从而减轻了脑卒中的发病风险。此外，他汀类药物还具有抑制炎症、促血栓溶解、扩张血管、减少低密度脂蛋白氧化、促进血管再生等多重效应[13-14]。另外，他汀类药物可在急性脑缺血时诱导血管生成、促进神经和突触形成[13]。因此，他汀类药物对AIS可能有神经修复及神经保护的作用。然而，本研究并没有观察到早期他汀治疗对脑梗死急性期神经功能的保护作用。这可能由于AIS患者本身仍处于加重期，抵消了早期他汀类药物的神经保护效应，随着AIS的稳定，这种保护作用得到显现，从而表现为发病第90 天预后的改善。

基于他汀类药物的抗炎作用，研究[13-14]表明其也可降低AIS患者hs-CRP水平。hs-CRP是AIS诱发的主要急性期蛋白质，同时也是全身性炎症反应的标记物[6]。众多研究[4,15]表明，循环hs-CRP水平的增高与神经缺损的加重有关。Kitagawa等[16]研究发现，与基线hs-CRP水平相比，普伐他汀可显著降低缺血性卒中发病后不同阶段血清hs-CRP水平，并可减少卒中复发率。本研究结果显示，早期他汀治疗组第7天血清hs-CRP水平较发病24 h内水平明显降低；进一步logistic回归分析显示，第7天血清hs-CRP水平的增高为AIS预后不良的危险因素。本研究结果与上述研究结果[13-16]具有较好的一致性，表明AIS早期应用他汀类药物可抑制炎症反应，降低AIS血清hs-CRP水平，进而对改善预后有一定帮助。

综上所述，早期他汀类药物的干预可降低AIS患者急性期血清hs-CRP水平，并改善患者预后。但由于本研究样本量较少，且第7～90天随访间隙过大，以致未能观察到他汀治疗对整个病程中患者神经功能的影响。同时他汀类药物的神经保护机制尚未完全阐明，因此，需要更多基础试验和全程随访临床研究进一步探讨。