郑添之，庞至远，张强

辽宁省肿瘤医院乳腺外科，沈阳 110042

乳腺癌是女性生殖系统常见的一种恶性肿瘤，随着人们生活习惯和生活方式的改变，乳腺癌的发展呈年轻化趋势[1-2]。乳腺癌是发生于乳腺上皮组织的恶性肿瘤，局部晚期乳腺癌无法行手术切除，患者的病死率较高，严重威胁着女性的健康和生命安全。新辅助化疗是在手术前或放疗前进行的一种系统性细胞毒性药物治疗方法，可以缩小肿瘤病灶，提高手术切除率，消除或防止肿瘤远处转移，延长患者的生存期等，为局部进展期乳腺癌患者创造了手术切除的机会，已成为临床治疗局部进展期乳腺癌的常见方式[3]。本研究对局部进展期乳腺癌患者行多西他赛联合表柔比星新辅助化疗的疗效及其对血清学肿瘤标志物的影响进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年3月至2017年6月辽宁省肿瘤医院收治的局部进展期乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：①经病理学或细胞学检查确诊为乳腺癌；②根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期标准[4]为Ⅱ～Ⅲ期；③初次治疗，生存期＞3个月。排除标准：①肿瘤远处转移；②一般状况差，合并糖尿病、脑出血、脑梗死等疾病；③凝血功能异常；④肝肾心功能严重不全。根据纳入排除标准共纳入96例患者，按新辅助化疗方式的不同将患者分为观察组（多西他赛联合表柔比星新辅助化疗）和对照组（紫杉醇联合表柔比星新辅助化疗），每组48例。其中观察组患者中，年龄35～73岁，平均（53.4±8.6）岁；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；病理类型：髓样癌18例，乳头状癌21例，黏液腺癌9例；体重指数 18.2～33.5 kg/m2，平均（30.4±3.2）kg/m2。对照组患者中，年龄32～72岁，平均（54.6±9.1）岁；TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期18例；病理类型：髓样癌16例，乳头状癌22例，黏液腺癌10例；体重指数18.5～33.6 kg/m2，平均（29.3±3.5）kg/m2。两组患者的年龄、TNM分期、病理类型、体重指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者行新辅助化疗前均完善相关检查，进行常规抗过敏预处理，化疗过程中根据患者的具体情况进行对症治疗。观察组患者采用多西他赛联合表柔比星新辅助化疗方案治疗，具体方法：第1天，表柔比星60 mg/m2，静脉滴注；第1天，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，21天为1个治疗周期。对照组患者采用紫杉醇联合表柔比星新辅助化疗方案治疗，具体方法：第1天，表柔比星60 mg/m2，静脉滴注；第1天，紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注，21天为1个治疗周期。

1.3 观察指标及评价标准

治疗4个周期后，观察并比较两组患者的近期疗效及血清肿瘤标志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）]水平。近期疗效评定标准参照WHO实体瘤疗效评价标准[5]：完全缓解（CR），肿瘤完全消失，维持1个月以上；部分缓解（PR），肿瘤体积明显缩小，病灶最大直径与最大垂直直径的乘积较治疗前缩小≥50%；疾病稳定（SD），病灶最大直径与最大垂直直径的乘积较治疗前缩小但未达PR或增加但未达疾病进展（PD）；PD，病灶最大直径与最大垂直直径的乘积较治疗前增大≥25%或出现新病灶。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应参照美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良反应评价标准[6]（1～5级）：1级，轻度不良反应；2级，中度不良反应；3级，重度不良反应；4级，危急生命或致残的不良反应；5级，与不良反应有关的死亡。采用Roche Elecsys 2010型全自动电化学发光仪及相应试剂盒，应用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA153的表达水平。血清肿瘤标志物的正常参考值：CEA，0～8 ng/ml；CA125，0～35 U/ml；CA153，0～25 U/ml。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；有序分类变量组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

两组患者的近期疗效比较，差异无统计学意义（Z=1.190，P=0.234）。观察组患者的缓解率为75.0%（36/48），高于对照组的60.4%（29/48），但差异无统计学意义（χ2=2.335，P＞0.05）；观察组患者的疾病控制率为91.7%（44/48），高于对照组的83.3%（40/48），但差异无统计学意义（χ2=1.519，P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

观察组和对照组患者均发生骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肾功能不全、肝功能不全不良反应，但不良反应均较轻，主要为1～2级不良反应，无4～5级不良反应发生。两组患者的各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.3 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA、CA125、CA153水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清CEA、CA125、CA153水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清CEA、CA125水平均低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的血清CA153水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与治疗后对照组比较，P＜0.01

指标CEA（ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后17.4±4.2 7.4±3.1a 72.6±7.9 41.8±5.9a 67.5±5.6 43.2±4.5a b 17.1±3.9 8.1±2.9a 71.4±8.2 44.3±6.6a 68.7±5.2 47.9±4.1a时间 观察组（n=48） 对照组（n=48）

3 讨论

乳腺癌的主要临床表现有乳房包块、酒窝征、橘皮征等，主要发病于40～50岁女性人群，尤其是绝经期或更年期女性。乳腺癌家族史、初潮早、绝经晚、长期服用雌激素、不健康的生活习惯均是患乳腺癌的高危因素。针对不可手术的局部进展期乳腺癌，采取积极的综合治疗后患者的病死率仍然较高[7]，已成为目前临床面临的一大难题。随着临床研究的不断深入，新辅助化疗使局部进展期乳腺癌行手术治疗成为可能[8-10]。新辅助化疗一般适用于Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者，在本研究中，对于临床分期为ⅡA、ⅡB且一般状况良好的老年患者，经过评估预期能够耐受化疗患者也考虑行新辅助化疗。

目前，临床治疗局部进展期乳腺癌的新辅助化疗方案主要以蒽环类药物为基础，联合使用紫杉醇类药物或细胞毒性药物[11]。蒽环类药物是初治乳腺癌患者的首选药物，有研究表明，蒽环类药物单药治疗乳腺癌的客观有效率为50%～85%，病理完全缓解率为0～24%[12]。表柔比星是蒽环类药物的代表药物，属于细胞周期非特异性药物，其作用机制是在细胞核内与DNA碱基相结合，导致DNA无法转录和复制[13]。紫杉醇是杉树皮提取物，具有细胞毒性，其可以通过促进微管组装及抑制微管解聚，抑制细胞的有丝分裂，从而诱导细胞凋亡，最终达到杀死肿瘤细胞的目的[14-15]。多西他赛又称多西紫杉醇，是一种新型抗微管聚集药物，其作用机制与紫杉醇类似，但其稳定微管的作用及抗肿瘤活性均较紫杉醇增强，属于作用于M期的周期特异性药物。相关研究表明，多西他赛单药治疗局部进展期乳腺癌的有效率可达50%～75%[16]。局部进展期乳腺癌新辅助化疗疗效的评价主要依据病理学判定，如Miller-Payne分级系统、内分泌治疗后术前评价预后指数。Miller-Payne分级是一种五级分类方法，通过手术前后标本配对检查，对治疗后肿瘤细胞减少的比例进行分级，从而评估患者新辅助化疗后的疗效，同时也为新辅助化疗后的治疗决策提供重要的依据。术前评价预后主要依据肿瘤大小、淋巴结状态、Ki-67水平和激素受体状态评分系统4个因素。本研究采用实体瘤疗效评价标准对化疗的近期疗效进行评价，其意义远小于病理评价，为客观评价化疗疗效，故仍需进行进一步研究。本研究结果显示，观察组患者的缓解率和疾病控制率均高于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。胃肠道反应（恶心、呕吐等）、骨髓抑制、肝肾功能不全、脱发等是新辅助化疗患者常见的不良反应。本研究结果显示，两组患者均出现胃肠道反应、肾功能不全、肝功能不全、骨髓抑制、脱发不良反应，且不良反应均较轻，主要为1～2级不良反应，无4～5级不良反应发生，且两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明两种治疗方式均安全。

肿瘤标志物是肿瘤细胞分泌的一种特征性活性物质，其对恶性肿瘤的诊断及治疗效果评价均有重要意义。CEA是一种可溶性糖蛋白，主要用于恶性肿瘤的诊断和疗效评估，其在乳腺癌中阳性率为23%～47%[17]。CA125是一种跨膜糖蛋白，是卵巢癌的特异性标志物，在乳腺癌检测中的阳性率高达40%[18]。在健康人中，由于受到组织的屏障作用，CA125难以进入血液中，故血清CA125含量很低。而在乳腺癌患者中，乳腺组织的屏障作用减弱或消失，导致CA125释放入血液中。CA153是一种乳腺癌相关抗原，主要存在于乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等患者体内，是由抗原决定簇、糖和多肽组成的糖蛋白[19-20]。CA153常作为乳腺癌疗效评价、预后判断、手术后随访和复发监测的重要指标。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清CEA、CA125、CA153水平均较治疗前降低（P＜0.05），表明多西他赛联合表柔比星新辅助化疗对降低局部进展期乳腺癌患者的血清肿瘤标志物水平具有积极作用。

综上所述，多西他赛联合表柔比星新辅助化疗治疗局部进展期乳腺癌能明显降低血清肿瘤标志物水平，值得临床进一步推广研究。