梁 群，关迪新，车思桦

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

脓毒症是一种由感染因素引起的全身炎症反应综合征，其本质为机体对感染性因素的反应，是目前世界上感染致死的最主要原因，严重威胁人类的生命健康[1]。据调查研究[2]，全球每年有两三千万脓毒症患者，其发病率呈逐年上升趋势，每年总死亡人数正在显著增加。脓毒症的病势极为凶险，病情变化迅速，进一步发展可诱发脓毒性休克及多器官功能障碍综合征（MODS）。脓毒症具有复杂的发病机制，涉及机体多个器官及系统的病理生理改变，是当今国内外学者研究的热点问题之一。

在中医学中尚无与脓毒症相对应的病名，因其临床表现及演变过程与温热病相似，故将该病归属于“热病”范畴。近年来，中医药以其具有抑制炎性介质释放、改善免疫和微循环障碍、中和内毒素等多方面优势，在危重症救治领域取得了不菲成效。血必净注射液是在血府逐瘀汤的基础上研制而成的中成药制剂，基于“菌、毒、炎并治”的原则，具有溃散毒邪、活血化瘀和疏经通络的功用，能够调节免疫反应、拮抗内毒素及改善微循环障碍，临床上常应用于治疗脓毒症。为进一步研究血必净注射液治疗脓毒症的作用，现综述如下。

1 血必净注射液的成分研究

现代中医理论将脓毒症的核心病机概括为“四证四法”，即毒热证治以清热解毒，腑气不通证治以通里攻下，血瘀证治以活血化瘀，急性虚证治以扶正固本[3]。近年来，众多医家围绕“凝血功能障碍-血瘀证-活血化瘀”体系进而深入认识和治疗脓毒症[4]，认为瘀血在脓毒症的发生、发展过程中起着重要的作用，并贯穿疾病始终。研究发现[5]，活血化瘀中药可使血黏度降低，具有改善微循环障碍及血液流变学作用，并可减轻炎症反应。血必净注射液是以清代医家王清任之血府逐瘀汤为底方，由红花、川芎、赤芍、当归、丹参等中药组合而成，其有效成分包含川芎嗪、红花黄色素A、丹参素及阿魏酸等[6]，共奏活血化瘀之功，在临床上治疗脓毒症具有较好的疗效。

红花，味辛、性温，具有活血通经，祛瘀止痛的作用，如《本草汇言》言：“红花，破血、行血、和血、调血之药也。”现代药理研究发现[8]，红花能够有效抑制血小板聚集，改善血液流变学，加快微血流速度[7]。动物实验证明，红花黄色素A能够增加脓毒症大鼠模型的凝血酶原时间和活化部分凝血激酶时间，升高白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和组织因子（TF）水平，从而改善凝血功能异常，降低炎性反应。

川芎，味辛、性温，具有活血行气，祛风止痛的作用，恰如《本草正》记载：“川芎，其性善散，又走肝经，气中之血药也。”现代药理研究表明，川芎可以使循环血中的血栓素A2（TXA2）与前列环素（PGI2）保持平衡，从而有效抑制血小板聚集与激活，改善微循环障碍[9]。川芎的提取物川芎嗪可通过提高一氧化氮合酶（NOS）的活性，抑制体内外血小板聚集，改善血液流变学[10]。此外，张红兵等[11]采用体恒温微循环灌流结合显微录像电视放大技术，显微观察血瘀证家兔的肠系膜微血管微循环，发现川芎嗪是通过改善肠系膜微循环和增加血液灌注量，以发挥活血化瘀的作用。

赤芍，味苦，性微寒，具有清热凉血，活血祛瘀的功用，如李东垣在《用药法象》所云：“赤芍药破瘀血而疗腹痛，烦热亦解。”药理学研究显示[12]，赤芍能够抑制血小板及红细胞聚集，具有抗凝血和抗血栓形成的作用。动物实验证明[13]，赤芍总苷可明显降低急性血瘀大鼠在高、低切变率下的全血黏度和血浆黏度，抑制血栓形成，其活血化瘀作用较为显著。同时，赤芍具有明显的抗内毒素作用，能够抑制由内毒素介导的TNF-α的释放，从而防治脓毒症[14]。

当归，味甘辛，性温，本品既善补血，又长于活血行滞，为补血活血之良药。《本草正》载：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”现代药理学研究表明[15]，当归具有明显的抗血小板凝聚作用，抑制血栓的形成。当归的化学成分阿魏酸可抑制TXA2活性，增强PGI2活性，升高TXA2/PGI2值，从而发挥抗血小板聚集作用[16]。贾敏等[17]通过观察当归精油对脓毒症小鼠模型的作用，发现其能对抗内毒素，降低小鼠血清TNF-α和白介素-6（IL-6）含量，提示当归精油能够抑制内毒素引起的炎症反应，从而发挥治疗脓毒症的作用。

丹参，味苦，性微寒，主入血分，性善通行，具有活血化瘀，通经止痛的作用，为治疗血瘀证的要药。《本草汇言》谓：“丹参，善治血分，去滞生新，调经顺脉之药也。”现代药理学研究表明[18]，丹参具有改善微循环、抑制血小板聚集及血栓形成等作用。丹参的化学成分丹参素能够降低血液“黏、浓、凝、聚”状态，显著改善血液流变学[19]。丹参酮可通过抗炎抑菌、调节免疫功能、抗血小板凝聚、改善微循环及抗氧化等作用，进而改善脓毒症肠屏障功能[20]。

2 血必净注射液治疗脓毒症的机制研究

2.1 抑制炎症反应 在各种病原微生物的刺激下，机体释放大量炎性因子，形成瀑布效应从而加剧机体炎症反应，导致组织器官功能衰竭。传统观点认为过度的炎症反应会诱发脓毒症，故炎症反应在脓毒症的发生发展中起着主要作用。孙梦杰等[21]的实验研究显示，血必净注射液能够明显降低脓毒症模型大鼠血清中的炎性因子TNF-α、白介素-8（IL-8）和白介素-1（IL-1）的含量，从而抑制由炎症刺激引起的炎性因子过度释放。近年来发现炎性介质高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在脓毒症发病机制中亦具有重要作用，且HMGB1水平与脓毒症的病情程度呈正相关[22]。赵士兵等[23]通过在大鼠尾静脉注射内毒素制备脓毒症大鼠模型，发现血必净注射液能够显著降低脓毒症大鼠血清中的HMGB1水平，减弱肺、肾、肝器官的炎症反应，并且其应用效果越早越好。康福新等[24]通过观察60例临床病例，发现血必净注射液可以显著降低患者血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、IL-6及 TNF-α 等炎症因子水平，具有较好的临床疗效。

2.2 抗氧化应激 脓毒症尤其是伴有休克时，会产生大量活性氧族（ROS），造成线粒体功能障碍，出现氧化应激反应，进而对机体产生损坏作用。因此如何有效降低氧化应激在脓毒症中对机体的损害，是改善脓毒症的重要途径之一。刘佳等[25]经实验研究发现血必净注射液能够使ROS活性降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，炎症因子HMGB1水平降低，从而改善脓毒症急性肺损伤炎性反应，并提高大鼠生存率。孙雪东等[26]通过盲肠结扎穿孔法制备脓毒症大鼠模型，发现血必净注射液可通过抗氧化应激反应、抑制炎症因子水平及稳定肝细胞膜通透性，对脓毒症急性肝脏损伤大鼠达到保护作用。

2.3 调节免疫功能 相关研究显示，脓毒症患者的重要免疫细胞（如CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞等）存在缺失，进入脓毒症迁延期后，其免疫抑制反应呈进行性加重[27]。张晶晶等[28]实验发现血必净注射液可显著升高小鼠的CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值，实现调节免疫系统的作用，改善免疫抑制脓毒症小鼠的免疫功能。康健等[29]在脓毒症常规治疗基础上加用血必净注射液，发现血必净可改善脓毒症患者的免疫功能紊乱，其机制与抑制Th1细胞转录因子T-bet mRNA表达和促进Th2细胞转录因子GATA-3 mRNA表达，进而调整Th1/Th2失衡有关。陈明科等[30]通过120例脓毒症患者的临床观察，发现采用血必净注射液治疗的患者，血清Treg水平及其蛋白表达量显著降低，从而发挥调节免疫功能的作用。

2.4 改善凝血功能障碍 脓毒症状态可从多种途径影响机体凝血功能，如激活外源性凝血途径、抑制抗凝系统和纤溶系统活性等，从而造成凝血功能紊乱[31]。李静等[32]建立脓毒症大鼠模型，发现血必净注射液能够降低大鼠凝血酶-抗凝血酶原复合物（TAT）和纤溶酶-α2-抗纤溶酶原复合物（PAP）水平，抑制血清血小板α颗粒膜蛋白（GMP-140）高表达，减缓血小板数量减少，从而有效改善脓毒症大鼠的凝血功能紊乱。吕杰[33]实验证实血必净注射液能够促进激活纤溶系统，降低微血栓形成，改善脓毒症大鼠早期的高凝状态，从而对微循环发挥良性调节作用。陈柏松[34]对严重脓毒症患者进行血必净注射液联合基础治疗后观察发现，血必净注射液可有效改善严重脓毒症患者的凝血功能，降低病死率。赵千文等[35]报道也显示，血必净注射液能够显著纠正脓毒症患者凝血功能紊乱，同时可保护肾功能。

2.5 保护血管内皮细胞 脓毒症患者的内皮细胞被多种因素损坏，其屏障功能发生显著改变，而内皮功能损伤亦是脓毒症引起心功能障碍的重要机制之一[36]。研究证实[37]，血必净注射液能够增加血管内皮钙黏蛋白（VE）水平，保护血管内皮细胞，从而起到修复血管内皮屏障功能的作用。何健卓等[38]对脓毒症大鼠研究显示，血必净注射液可通过干预NF-κB信号通路，抑制NF-κB表达，促进eNOS表达，减少内皮损伤，从而达到改善脓毒症大鼠心功能及内皮功能的作用。朱永等[39]通过58例严重脓毒症患者的临床观察，发现血必净注射液能够显著降低内皮特异分子1（ESM-1）、可溶性血栓调节蛋白（sTM）和可溶性E选择素的水平，有效改善脓毒症患者内皮细胞功能紊乱。

3 血必净注射液治疗脓毒症的临床研究

冯德荣[40]将60例脓毒症患者随机分为两组，对照组采用对症支持治疗，观察组在对症治疗的基础上给予血必净和乌司他丁，结果表明血必净联合乌司他丁能够显著降低脓毒症患者的炎症因子水平，缩短转科时间，可有效应用于基层ICU治疗严重脓毒症。孙桂芹等[41]通过血必净联合静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗脓毒症180例临床观察发现，血必净联合CVVH可以明显降低脓毒症患者的炎性细胞因子TNF-α、IL-8水平，保护肝肾功能，改善各项临床指标，具有较好的临床疗效。党西婷[42]选取84例脓毒症患者随机分为两组，对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗的基础上给予血必净注射液，结果显示血必净注射液可显著降低脓毒症患者的血清炎症因子水平，改善凝血功能。孙伟[43]通过用血必净注射液联合连续性血液净化治疗脓毒症90例临床观察发现，在连续性血液净化治疗的基础上加用血必净注射液能够有效缓解脓毒症患者的临床症状，降低脓毒症休克及多器官功能障碍综合征的发生率，可明显改善预后且临床疗效确切。窦志敏等[44]通过临床观察发现血必净注射液可有效改善灌注血管密度（PVD）、总血管密度（TVD）、微血管流动指数（MFI）和灌注血管比例（PPV）等微循环指标，缩短ICU住院时间，降低28 d病死率。

4 展望

血必净注射液作为一种经多年研制的中药注射剂，在脓毒症治疗上能够显著提高临床疗效，降低患者病死率，且安全性高。文章通过对血必净注射液治疗脓毒症的药理作用及作用机制进行简要概述，以期带动更多国内外学者从分子、细胞和动物3个层面对其他中成药制剂治疗脓毒症的机制展开更高水平的深入研究。因此，运用中医药治疗脓毒症仍存在很大的发展前景。