翟倩 ，丰雷 ，张国富

抽动障碍（tic disorder）是一种临床上十分常见的神经精神障碍，多见于儿童和青少年，男性多于女性，男女比例为（3～4）∶1［1-4］。主要表现为一个或多个部位运动抽动和/或发声抽动［5-6］。抽动症状具有不自主性、反复性和快速性特点，且症状时轻时重，呈波浪式进展，间或静止一段时间，也可以由于某些诱因而加重［7］。抽动形式也不固定，新的抽动形式可以代替旧的，或在原有基础上出现新的抽动形式［8-9］。抽动障碍根据抽动的表现形式以及持续时间大致分为3种类型：短暂性抽动障碍（transient tic disorders，TTD）、慢性运动或发声抽动障碍（chronic motor or phonic tic disorders，CTD）和抽动秽语综合征（Tourette' syndrome，TS）。抽动障碍常共病其他疾病，共病率为85.7%，以强迫性障碍（obsessive compulsive disorder，OCD）、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、情绪障碍（mood disorder）最为常见［10-15］。最近的一项系统回顾和分析表明，超过70%的患儿有OCD或ADHD，大约30%的患儿有焦虑情绪和破坏性行为等神经心理问题。共患疾病对于患儿的困扰常大于抽动障碍本身［10］。

近年来，儿童抽动障碍的患病率逐年升高，成为危害儿童健康的常见严重慢性疾病之一。有研究显示，TTD、CTD及TS的患病率分别为 5%～7%、1%～2% 及 0.3%～0.9%［10，16］。TTD由于症状轻微且持续时间较短，常被患儿家长忽视，因此实际患病率可能更高。一项在波兰5～18岁儿童的调查中，大约5 000例儿童患有抽动障碍［17］，在中国，儿童抽动障碍也是一种常见病，但其发病机制尚不十分清楚［18］。近年来研究提示，儿童抽动障碍与基因、环境、免疫和激素水平等因素有关［19-22］，20%～35%的儿童抽动障碍发病与感染后自身免疫损害有关，其中约10%与A组乙型溶血性链球菌感染有关，统称为与链球菌感染相关的儿童自身免疫神经精神障碍（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections，PANDAS）［23］。

患儿由于出现不自主的面部、肢体上的动作以及异常发声等，造成周围人的关注，容易使患儿甚至其家长产生诸多焦虑、抑郁等异常情绪及其他的心理、行为问题。抽动障碍患儿还可伴有注意力不集中、多动、强迫动作和思维以及其他行为症状［10］。这些因素严重影响患儿的身心健康，对于其家庭、社会以及学校生活也有不同程度的影响。因此，早期发现，及时诊治是关键。

1 治疗

儿童抽动障碍是否需要治疗取决于抽动症状的严重程度。部分患儿症状轻，持续时间短，并不对其造成困扰，则不需要特别的治疗，注意早期干预即可。应给患儿营造一个良好的生活环境，避免劳累、精神紧张，放松心情，多参加户外活动，分散注意力，一定注意不要刻意提醒孩子抽动症状，不做心理暗示［24］。如果抽动症状引起孩子的焦虑不安，引起社会的尴尬，干扰患儿的生活时，则需要进行治疗。

儿童抽动障碍的治疗应确定治疗的靶症状（target symptoms），即对患儿日常生活、学习或社交活动影响最大的症状。治疗原则是药物治疗和心理行为治疗并重。而有些患儿靶症状是多动、冲动、强迫观念等共病症状时，需在精神科医师等多学科指导下制定治疗方案［25］。对于影响日常生活、学习或社交活动的中重度抽动障碍患儿，单纯心理行为治疗效果不佳时，需要加用药物治疗，治疗药物包括多巴胺受体阻滞剂、α2-受体激动剂、抗癫痫药物等［26］。其中，以多巴胺受体阻滞剂最为常用。当单一用药不能完全控制症状，或有共病时，考虑联合用药。药物治疗应有一定的疗程，适宜的剂量，不宜过早换药或停药。药物治疗的疗程包括急性期治疗（药物逐渐调整至目标剂量后直至病情基本控制）、强化治疗（病情控制后治疗剂量继续维持1～3个月）、维持治疗（药物剂量为治疗剂量的1/2～2/3，维持6～12个月）、停药（经过维持治疗病情完全控制，逐渐减量至停药，减量期至少1～3个月）。

药物治疗的基础是儿童抽动障碍的发病机制。研究发现，儿童抽动障碍的发生可能与多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱等多种中枢神经递质的失衡有关，尤其是与大脑多巴胺水平关系密切［27-28］。纹状体、大脑皮质、海马部位存在多巴胺功能亢进以及5-羟色胺含量增加［29-31］。多巴胺受体阻滞剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂对于半数以上抽动障碍患儿治疗有效进一步证实了上述观点［32］。此外，有研究显示大脑组胺系统与感觉运动控制缺陷和TS有关。这可能是通过与大脑多巴胺系统的相互作用来实现的。如H3受体与注意力缺陷和多巴胺信号的干扰存在相关性［33］。

2 阿立哌唑在治疗儿童抽动障碍中的应用

2.1 阿立哌唑的治疗机制 多巴胺受体阻滞剂是儿童抽动障碍治疗的经典药物，尤其是中重度抽动障碍。常用药物有氟哌啶醇、盐酸硫必利片（泰必利）、氟奋乃静等，药物疗效肯定，但是不良反应多，如锥体外系反应、过度镇静、记忆、认知障碍等，其中氟哌啶醇是首选药物［34］。对于儿童而言，由于典型抗精神病药物不良反应大，目前很少作为一线使用，而是选择非典型抗精神病药物，如阿立哌唑、利培酮等。

阿立哌唑是对儿童抽动障碍疗效肯定的第三代抗精神病药物［35］。阿立哌唑是多巴胺系统稳定剂，对于多巴胺D2受体及5-羟色胺2A（5-HT2A）受体有阻滞作用，对于5-羟色胺1A（5-HT1A）受体有部分激动作用。在前额皮质多巴胺不足时，其作为激动剂而起作用，能改善阴性、认知和抑郁症状；当边缘系统多巴胺亢进时，作为阻滞剂起作用，改善阳性症状；当黑质-纹状体和结节-漏斗通路多巴胺正常时，阿立哌唑几乎无效应，故锥体外系反应轻，较少出现高催乳素血症［36］。常用来治疗精神分裂症、双相情感障碍和伴有精神症状的抑郁症。阿立哌唑与多巴胺D2、D3受体及5-HT1A、5-HT2A受体有很高的亲和力，这一特性使其用于治疗儿童抽动障碍成为可能。近十年来，阿立哌唑被广泛应用于儿童抽动障碍的治疗。回顾既往的大量研究，阿立哌唑对于儿童抽动障碍的治疗，尤其是对于4～18岁患儿的有效性及安全性已经被证实［35，37-42］。阿立哌唑可以明显减少运动及发声抽动的频率，抽动症状平均减少50%［35，37，43］。相比于其他多巴胺受体阻滞剂，阿立哌唑安全性、有效性以及可耐受性好，且不良反应少（恶心、镇静、体质量增加等），即使出现不良反应，也多为治疗初期出现轻微且短暂性的不适［44-48］。

2.2 阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的相关研究

2.2.1 阿立哌唑治疗儿童抽动障碍疗效的研究 大量开放性和随机对照试验均显示阿立哌唑对于儿童抽动障碍具有明显的疗效［35，37-42］。这些研究使用耶鲁整体抽动严重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale-Total Tic Score，YGTSS-TTS）和临床整体印象量表（Clinical Global Impression Scale，CGI）作为评定工具。研究中YGTSS-TTS评分降低程度均在50%之上，证实了阿立哌唑对于儿童抽动障碍的疗效显著。目前为止，有关阿立哌唑对于儿童抽动障碍的研究局限于小样本量、短期疗效的研究，缺乏长期疗效和安全性的研究证据。

HO等［38］的一项开放性研究（为期14周，纳入了81例年龄在4～18岁的无共患疾病的各种类型的中重度抽动障碍患儿）证实了阿立哌唑对于各种类型儿童和青少年抽动障碍短期治疗的有效性。该项研究中，阿立哌唑初始治疗剂量为2.50 mg/d，根据患儿治疗情况进行调整，平均治疗剂量（2.84±0.48）mg/d。研究结果显示，YGTSS-TTS评分明显降低（降低程度：运动抽动51%，发声抽动67.1%），治疗第2周时YGTSSTTS评分降低最明显。其中15例患儿研究结束之前由于症状消失2周以上而提前停止了治疗，证实了小剂量的阿立哌唑对于各种类型的中重度抽动障碍的短期疗效好，并且起效快。此外，CUI等［39］的一项开放性研究〔为期8周，纳入了72例年龄在6～18岁的中重度抽动障碍患儿（CGI评分≥4分）〕不仅证实了阿立哌唑对于儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍的有效性，而且对于抽动障碍的行为症状也有所改善。该研究中应用儿童行为量表（Child Behavior Checklist，CBCL）作为行为症状的基线评估工具。阿立哌唑初始治疗剂量儿童为1.25～2.50 mg/d，青少年为2.50～5.00 mg/d，根据患儿治疗情况进行调整，平均治疗剂量（4.88±0.63）mg/d。研究结果显示，研究结束时，YGTSS-TTS评分降低50.3%，治疗第2周时YGTSS-TTS评分降低最明显。CGI评分基线：（4.77±1.69）分，治疗8周后：（2.20±1.39）分。CBCL总分及其分量表评分也明显降低。

除了开放性研究外，以下随机、双盲、安慰剂对照研究更加科学地证明了阿立哌唑对于儿童抽动障碍的有效性。SALLEE等［37］进行阿立哌唑治疗儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验〔为期8周，收录了133例年龄在7～17岁中重度抽动障碍患儿（YGTSS-TTS评分≥20分）〕，将受试者随机分为3组：低治疗剂量组（阿立哌唑治疗剂量5～10 mg·50 kg-1·d-1）、高治疗剂量组（阿立哌唑治疗剂量10～20 mg·50 kg-1·d-1）、安慰剂组。与安慰剂组比较，低、高治疗剂量组YGTSS-TTS评分均明显降低，超过50%的低、高治疗剂量组患儿症状改善〉50%。治疗第1周时YGTSS-TTS评分即明显降低。CGI评分改善程度显示低治疗剂量组为69%，高治疗剂量组为74.3%。结果证实阿立哌唑对中重度儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍不仅短期疗效好，而且起效快速，治疗第1周已经显现出效果。该结果与YOO等［35］关于阿立哌唑治疗儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍安全性和有效性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究结果相一致。

2.2.2 阿立哌唑与其他常用药物治疗儿童抽动障碍的安全性及有效性的对比

2.2.2.1 阿立哌唑与典型抗精神病药物治疗儿童抽动障碍的有效性对比 研究证明，阿立哌唑在儿童抽动障碍的治疗方面，不仅疗效与经典的抗精神病药物相当，而且在药物不良反应方面具有优势［40-41］。高蓉等［40］关于阿立哌唑及氟哌啶醇治疗儿童和青少年各种类型抽动障碍的开放性对照研究〔为期8周，选取48例中重度抽动障碍患儿（YGTSS-TTS评分≥22分）〕以2∶1的比例分配到阿立哌唑组和氟哌啶醇组。阿立哌唑的最大允许治疗剂量为20 mg/d，氟哌啶醇为8 mg/d。治疗8周后，阿立哌唑组YGTSS-TTS评分较基线明显降低〔基线（26.5±4.9）分，治疗8周后（12.1±6.4）分〕，与氟哌啶醇组疗效相当〔基线（27.6±7.3）分，治疗8周后（10.1±7.5）分〕。在不良反应方面，阿立哌唑具有明显优势，其镇静、头痛、锥体外系反应等不良反应发生率及严重程度均低于氟哌啶醇组。在体质量增加方面，两组无明显差异。此外，张艳等［41］关于阿立哌唑与盐酸硫必利治疗儿童各种类型抽动障碍的临床疗效与安全性对比研究（为期12周，选取76例抽动障碍患儿），将患儿随机分配到阿立哌唑组和硫必利组。阿立哌唑的最大允许治疗剂量为10 mg/d，盐酸硫必利为400 mg/d。治疗12周后，阿立哌唑组YGTSS-TTS评分降低程度与硫必利组相当，治疗第2周时，阿立哌唑组YGTSS-TTS评分降低程度高于硫必利组。两组不良反应发生率分别为：阿立哌唑组7.9%，硫必利组10.5%，主要不良反应为头痛、静坐不能、失眠等，且均症状轻微。

2.2.2.2 阿立哌唑与非典型抗精神病药物治疗儿童抽动障碍的有效性对比 GHANIZADEH等［42］进行的随机、双盲、对照临床试验（为期8周，选取60例年龄在18岁以下的抽动障碍患儿），比较阿立哌唑与利培酮治疗儿童和青少年各种类型抽动障碍的安全性和有效性。受试者随机分到阿立哌唑治疗组或利培酮治疗组。阿立哌唑治疗剂量为体质量〈40 kg的患儿10 mg/d，体质量≥40 kg的患儿15 mg/d。利培酮治疗剂量为体质量〈40 kg的患儿2 mg/d，体质量≥40 kg的患儿3 mg/d。研究结果显示，阿立哌唑和利培酮对于儿童抽动障碍的疗效相当，两组不良反应均较少，主要表现为镇静、锥体外系反应、体质量增加等，但相比于利培酮，阿立哌唑的锥体外系反应更少，耐受性更好。

2.2.3 阿立哌唑治疗儿童抽动障碍安全性的研究 阿立哌唑在治疗精神分裂症以及情感障碍中的安全性早已证实。近年来，针对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的安全性也进行了大量研究。研究中使用副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）对其安全性进行评价［40-42］。大量开放性和随机对照研究均表明，阿立哌唑不良反应少（恶心、镇静、体质量增加等），大多轻微能够耐受，其安全性高。相比于其他多巴胺受体阻滞剂，阿立哌唑在安全性方面具有优势［40-42］。

HO等［38］的开放性研究中，阿立哌唑最常见的不良反应为镇静和食欲增加，且与治疗剂量相关，降低治疗剂量后有所改善。此外，阿立哌唑出现的不良反应多为轻微，可耐受，该研究中仅有2例患儿由于药物不良反应退出研究。CUI等［39］的开放性研究中，患儿锥体外系反应等不良反应发生率少，研究结束时，患儿各项实验室检查指标（生化、激素水平、心电图等）较基线无明显变化。无受试者由于药物不良反应而退出研究，阿立哌唑的安全性好。

SALLEE等［37］研究显示阿立哌唑不良反应少，且程度多为轻微。有8例受试者由于药物不良反应而退出试验，最常见的药物不良反应是静坐不能，且基本出自高剂量治疗组。证实了阿立哌唑的不良反应与治疗剂量相关。YOO等［35］研究显示，阿立哌唑治疗组中大多数患儿经历了至少一种不良反应，主要表现为镇静、失眠、食欲增加、恶心、头痛、体质量增加等，但均为轻微且可以耐受。并无患儿因为不良反应退出研究。同时阿立哌唑可以降低血清催乳素水平，减少对于女性患儿月经的影响。由此可见，阿立哌唑在儿童抽动障碍的治疗中具有较高的安全性。

2.2.4 阿立哌唑治疗抽动障碍共病患儿的研究 关于阿立哌唑治疗抽动障碍共病患儿的研究，基本上是关于抽动障碍共病ADHD的研究，证实了在抽动障碍共病ADHD患儿的治疗中，阿立哌唑具有优势［49］。此外，研究表明，阿立哌唑对于学龄前儿童的强迫性障碍治疗有效［50］，且阿立哌唑适用于情感障碍的治疗，提示阿立哌唑可能对于共病OCD、情绪障碍的抽动障碍患儿有效。

MASI等［49］关于阿立哌唑治疗儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍共病ADHD的开放性研究，该研究选取28例儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍共病ADHD患儿，为期治疗12周，使用YGTSS-TTS和注意缺陷多动障碍评定量表（ADHD-Rating Scale，ADHD-RS-Ⅳ）作为主要评定工具。阿立哌唑的平均治疗剂量为（10.0±4.8）mg/d。结果提示阿立哌唑对于儿童和青少年发声与多种运动联合抽动障碍共病ADHD患儿具有显著疗效，YGTSS-TTS评分明显降低（YGTSS-TTS评分降低程度：运动抽动42.5%，发声抽动47.9%）。ADHD症状同样得到改善，ADHD-RS-Ⅳ评分平均改善22.5%。阿立哌唑不良反应少，治疗12周内无受试者因为不良反应退出试验。

2.2.5 阿立哌唑治疗抽动障碍患儿依从性的研究 研究证明阿立哌唑治疗儿童抽动障碍不良反应少，安全性好，如YOO等［35］和CUI等［39］研究中，并无患儿因不良反应退出研究，因此增加了患儿对治疗的依从性。

氟哌啶醇是目前治疗儿童抽动障碍的一线药物，方琼等［51］对6篇有关阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的临床随机对照试验（RCT）进行了Meta分析，结果显示，阿立哌唑与氟哌啶醇疗效无差异，但阿立哌唑的锥体外系反应较少，患儿的耐受性好，用药依从性好。

综上所述，大量RCT和开放性研究证实，阿立哌唑是一种有效、安全、耐受性好的治疗儿童抽动障碍的药物。近年来研究证实了阿立哌唑在治疗儿童抽动障碍中，与其他已经被证实有效的治疗方法（如氟哌啶醇、盐酸硫必利）一样，具有安全性及可行性，且锥体外系反应少［1，52-53］，为儿童抽动障碍的治疗提供了新的前景。然而，尽管阿立哌唑对于儿童抽动障碍的疗效及安全性在既往研究及临床治疗中均得到证实，但是由于既往研究的样本量小、随访周期短，无法在大量人群中对其长期疗效及安全性进行有效评估。因此，今后仍需进行大样本量、长周期的研究来进一步证实。此外，在有共病的儿童抽动障碍的治疗研究多为共患ADHD的研究，今后应关注其他共患疾病的治疗研究。

本文文献检索策略：

检索数据库：万方数据知识服务平台、PubMed；检索关键词：儿童抽动障碍、阿立哌唑、发病机制、抽动障碍的治疗、抽动秽语综合征、tic disorder、aripiprazole、pathogenic mechanisms、treatment of tic disorders、Tourette'syndrome；2010—2018年发表的相关文献。共检出相关文献300余篇，选用时间较近的、样本量较大、研究设计合理、影响因子较高的论著、综述以及Meta分析，最终选择参考文献53篇。