袁丽丽，刘梅洁，陶 黎，苏登高，柴 勇，樊新荣

(1.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700； 2. 中国中医科学院医学实验中心，北京 100700；3. 中国中医科学院，北京 100700)

原发性骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量低下、骨微结构破坏为特征，导致骨强度下降、骨脆性增高及骨折危险性增加的一种全身骨骼代谢障碍疾病[1]，属于“骨痿”“骨痹”等范畴。现代研究发现，骨质疏松症是体内成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收“动态平衡”被破坏导致[2]，而这与中医“阴阳失衡”疾病观不谋而合。

中医阴阳理论把人体具有推动、温煦、兴奋等作用的物质和功能归属于阳，人体具有凝聚、滋润、抑制等作用的物质和功能归属于阴。《素问·阴阳应象大论篇》中记载“阳化气，阴成形”。现代研究发现，成骨细胞(osteoblast，OB)负责骨基质的合成、分泌和矿化，破骨细胞(osteoclast，OC)负责骨基质的降解、吸收。成骨细胞和破骨细胞的功能在骨重建室(bone remodeling Compartment，BRC)进行[3]，二者在功能上相对应，协同在骨骼的发育和形成过程中发挥重要作用。依据中医阴阳理论，在骨重建单元范围内，成骨细胞为阴，破骨细胞为阳。

1 成骨细胞与破骨细胞阴阳属性的相对性

事物的阴阳属性并不是绝对的，而是相对的，换一个相互关联又对立统一的参照对象，阴阳属性可能会发生变化。同理，成骨细胞与破骨细胞的阴阳属性是限于骨重建单位而言。如有学者认为，成骨细胞与骨细胞亦具有阴阳属性关系，而此时成骨细胞属于阳，骨细胞属于阴[4]。参照系改变了阴阳属性也可能改变，也契合中医阴阳理论。

2 成骨细胞与破骨细胞阴阳属性具有可分性

《素问·阴阳离合论篇》说:“阴阳者，数之可十，推之可百；数之可千，推之可万，万之大不可胜数”，说明阴阳具有可分性。成骨细胞属性为阴，在其分化发育过程中亦有促进骨吸收的阳性因子；破骨细胞属性为阳，在其分化发育过程亦有促进骨形成的阴性因子，这也印证了不可能存在“孤阴”“独阳”变化的事物或现象，阴阳具有可分性。

3 成骨细胞(阴)与破骨细胞(阳)的相互关系

成骨细胞(阴)与破骨细胞(阳)通过对立制约、互根互用、消长平衡、交感互藏、相互转化，影响骨环境的生理及病理。

3.1 对立制约与互根互用

阴阳对立制约，即自然界一切事物或现象都存在着相互对立的阴阳两个方面，阴阳是对立的，又是统一的。从功能而言，成骨细胞是骨形成的主要细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化，破骨细胞主要负责骨组织吸收，两者具有对立制约特点；从细胞分子水平，成骨细胞可以分泌骨保护蛋白(osteoprotegerin，OPG)，可与破骨细胞上的功能性受体核因子κΒ受体活化因子(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β，RANK)、竞争性结合核因子κΒ受体活化因子配体(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand，RANKL)，从而制约破骨细胞的骨吸收[5]。再者，雌二醇诱导破骨细胞的凋亡是通过成骨细胞表达凋亡相关因子配体(factor associated suicide ligand，FasL)增强介导的[6]。反过来，来源于破骨细胞的外来体miR-214-3p亦能在体内抑制成骨细胞骨的形成[7]。

阴阳互根互用，即一切事物或现象中相互对立着的阴阳两个方面，二者是相互依存、互为根本，进而相互资生、促进和助长的关系。细胞分子水平上，成骨细胞能够分泌RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)，刺激破骨细胞的发育和生成[8]；在骨吸收阶段，成骨细胞分泌的单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等趋化因子，可以刺激破骨细胞前体在骨表面募集，并分化为破骨细胞[9]。反过来，破骨细胞的存在能增强胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)所诱导的成骨细胞骨同化作用[10]，并且在骨吸收过程中，破骨细胞溶解骨质并释放转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等细胞因子，也反馈性刺激成骨细胞迁移、分化和成熟[11]。

3.2 消长平衡

阴阳消长平衡即阴阳二气在不断地运动变化中使其协调平衡，最终达到大体均势的状态。一定时间、一定阶段内会发生“阳消阴长”“阴消阳长”，但在整体上还是处于相对的动态平衡，而这种相对平衡对于维持健康至关重要。

现代研究发现，在自身机械负荷、血钙、微损伤等影响下，人体不断进行骨重建，最终净骨量的动态平衡就是成骨细胞与破骨细胞“消长平衡”的状态。从细胞分子角度来看，骨重建可划分为三个基本阶段[12]:第一阶段为来自成骨细胞或骨细胞表达的信号诱导破骨前体细胞分化，激活破骨细胞促进骨吸收形成骨陷窝；第二阶段为破骨细胞凋亡，成骨细胞在骨陷窝内聚集、分化形成新骨；第三阶段为类骨质形成、矿化以修复骨吸收。此三阶段在人体骨骼内周期性发生，从而维持体内骨稳态。

3.3 交感互藏与相互转化

阴阳交感互藏即阴阳在运动中相互感应而交合，阴中寓阳，阳中藏阴。阴阳相互转化指阴阳在一定的条件下可以各自向其相反的方面转化，如“寒极生热”“重阴必阳”等，此处的“极”“重”及“阴阳交感互藏”都是其相互转化的重要条件。

就生理而言，破骨细胞与成骨细胞在细胞水平上“相互转化”，主要体现在抑制与兴奋功能的相互转化，如TGF-β，即低溶度TGF-β促进破骨细胞分化，而高溶度则反过来抑制其分化[13]。病理上而言，相互转化主要体现在症状、证型向相反的方向转化，由阴证转化为阳证，反之亦然。

4 “成骨-破骨”细胞阴阳属性的意义

4.1 有助于发展微观中医理论

中医传统理论有碍于当时科技水平，在物质结构层次仅研究到脏腑、皮毛、肌肉、骨骼等，进一步深入研究肌肉骨骼之下一级物质构造尚未涉及。随着现代科技发展，中医基础理论应当结合现代细胞生物学进行探索、研究微观辨证指标，发展微观中医理论。

现今已经认识到中医理论在细胞层面的指导作用，早在1975年，国外学者就把中医阴阳学说用来阐述细胞内结构和功能调节[14]。国内微观中医理论也渐渐丰富，无论是受精卵细胞发育过程与“太极生两仪，两仪生四象，四象生八卦”的相似度[15]，还是干细胞调控机制与先天之精的生生作用相似性[16]，或是本文论述的成骨细胞和破骨细胞阴阳属性，将中医学的阴阳学说和现代细胞生物学结合起来，都为发展微观中医理论提供了思路。

4.2 阴阳理论指导多靶点平衡机制实验研究

现代原发性骨质疏松的研究机制愈发复杂，通路和靶点越来越多，但是仍未彻底解决临床问题，而且单一靶向药物常伴随副作用的出现[17]。运用成骨与破骨细胞及其内部成分的阴阳属性，根据阴阳的相互关系由点及面涉及多靶点，寻找其阴阳失衡的关键点使骨微环境恢复平衡。另外，在发现一种新的因子或者通路时，其功能与作用机制尚未完全清楚，可以试从阴阳属性角度来初步推测其与成骨细胞、破骨细胞的关系及在骨微环境的作用，进而逐步实验验证猜想靶点，继续完善其作用机制，循环反复不断认识其本质[18]，或许是未来原发性骨质疏松症的实验研究思路。

4.3 阴阳理论渗入理法方药提高临床疗效

原发性骨质疏松症的发生发展关乎正气与邪气两个方面，正气分阴精、阳气，邪气亦分阴邪、阳邪。正邪的阴阳偏颇可引起体内整体阴阳失衡，临床流行病学调查发现，原发性骨质疏松症主要有7个证候类型，即脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、肾阴虚证、肾阳虚证、肾精不足证、肾气虚证、肾阴阳两虚证[19]。但人是一个有机的整体，就像成骨与破骨细胞在骨微环境中错综复杂的关系，阴阳交感相错混为一体，临床辨证不能过分割裂阴阳，强调疾病为阴虚证抑或阳虚证，应把平衡阴阳理念贯穿到病因病机分析、理法方药诊疗全过程来提高临床疗效。

5 结语

综上，成骨细胞与破骨细胞的阴阳属性阐释对发展丰富微观中医学说、指导基础实验多靶点平衡机制研究、提高临床疗效均具有一定的指导意义。目前对于中医阴阳理论与成骨、破骨细胞物质功能的生理病理结合研究尚需深入，阳性中药在体内是否益气升清促进成骨细胞骨形成，阴性中药是否纳藏收敛抑制破骨细胞骨吸收[20]，中医证型如何对应细胞内微观指标的具体改变，仍需要进一步结合研究深入探索、发现规律，从而发展微观中医理论，提高临床疗效。