陈 霞，李文柱，陈旺生，王 飞，李建军

(海南医学院附属海南省人民医院放射科，海南 海口 570311)

根治性手术切除与肝移植是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最有效的治疗方法[1-2]，但术后5年肿瘤复发率分别高达70%及25%[3-4]。研究[5-6]显示，微血管浸润(microvascular invasion， MVI)是影响HCC患者术后无复发生存的因素，亦是肝移植后患者预后不良的独立危险因素，术前明确诊断MVI对改善HCC患者预后意义重大。但是，目前诊断MVI主要依据HCC术后组织病理学检查，难以满足术前诊断的需要[7-8]。多模态MRI即多种MRI技术的联合，包括常规MRI和功能MRI，后者包括扩散成像、磁敏感加权成像及MRI与大数据相结合的影像组学分析等。目前临床已将DWI、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging， DKI)、多b值体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)、增强MRI及MRI影像组学分析等多模态MRI应用于MVI的诊断。本文对上述多模态MRI技术应用于HCC术前诊断MVI的进展进行综述。

1 DWI、DKI及IVIM

DWI能够无创检测活体组织内水分子扩散运动的方法，ADC值可以量化组织的微观结构特点及病理生理变化。Suh等[9]研究表明，HCC组织ADC值<1.11×10-3mm2/s时，预测MVI的敏感度和特异度分别为93.5%和72.2%，ADC值≤0.97×10-3mm2/s提示存在MVI，ADC值>1.15×10-3mm2/s提示无MVI。Xu等[10]报道，以ADC值<1.22×10-3mm2/s为阈值，预测HCC存在MVI的敏感度和特异度分别为66.7%和78.6%。Yang等[11]研究发现，DWI/T2WI错配是HCC存在MVI的独立预测因子，具有较高特异度(95.65%)，但敏感度较低(18.18%)。研究[12]表明，非光滑的HCC边缘可以独立预测MVI，提示DWI通过评价肿瘤形状和边界得到的预测MVI的结果较T2WI更准确。上述研究结果间存在差异，原因可能是回顾性分析导致的选择偏倚：各研究选用的b值、仪器、序列参数等均不同，且ADC值测量的一致性相对不高[13]；此外，由于人体组织结构复杂，单指数模型DWI尚不能够全面、准确反映组织微血管灌注及血管内血流对扩散的影响。

近年来，在单指数模型DWI基础上提出了多种新的扩散模型，如DKI和IVIM。 DKI是在传统扩散张量成像的基础上引入四阶峰度，并以此量化组织中水分子扩散位移概率分布偏离高斯分布的程度。Wang等[14]报道，DKI的平均峰度参数是评估HCC发生MVI的独立危险因素，其敏感度为70%，特异度为77%，诊断准确率为74%。

IVIM即多b值的DWI，可有效评价组织扩散及微血管灌注情况。IVIM成像所获得的影像生物学标记物包括可相对较真实反映组织中水分子扩散状态的真实扩散系数(D)、反映毛细血管血流速度的假扩散系数(D*)以及灌注分数(f)。动物研究[15]结果表明，f与微循环改变之间有良好的相关性。宋琼等[16]报道，HCC的D值与其病理分级呈明显负相关，即病理分级越高，癌细胞侵袭性越强、组织细胞间隙越小，导致组织内水扩散受限，D值减小；HCC的D*值及f值与微血管密度(microvessel density， MVD)呈显著正相关，即MVD增加，D*值及f值相应升高。MVD反映肿瘤毛细血管生成的程度，与MVI密切相关，故MVD亦是HCC患者预后的独立预测指标。由此推测，通过对HCC进行IVIM非增强灌注成像，能够活体量化评价MVD，由此在一定程度上代替组织学检查。但Li等[17]认为，HCC、肝脏局灶性结节性增生、肝转移性结节等的IVIM参数值(D、D*及f值)范围存在重叠，因此IVIM技术尚不能准确诊断MVI。

2 增强MRI

动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)是定量反映组织血流动力学特点的无创性灌注成像方法，可显示瘤体的形态变化及其微血管灌注，进而评估肿瘤治疗效果及预后。DCE-MRI获得的时间-信号强度曲线(time-intensity curve, TIC)类型与HCC组织分化程度密切相关，Ⅰ、Ⅱ型TIC常见于高、中分化HCC，Ⅲ型TIC常见于低分化HCC，HCC的分化程度越低越易发生MVI，提示TIC对预测HCC发生MVI可能有一定应用价值。此外，DCE-MRI通过建立肝脏灌注的双血供动力学模型并重建参数图，可反映病灶灌注和微循环特点。如Tofts模型，常用的参数有容积转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)及血管外细胞外容积比(Ve)，可对微循环灌注进行在体评价[18]。HCC的Ve值与其病理分级呈负相关，可作为评价肿瘤病理分级和微循环功能状态的影像学标记物。研究[19]表明，HCC的Ktrans、Kep及Ve与MVD均呈显著正相关，相关性由高到低依次为Ktrans、Kep及Ve。推测可通过分析DCE-MRI模型对MVD进行活体量化评价，从而在一定程度上辅助诊断MVI。

以Gd-DTPA为对比剂进行增强MRI的结果显示，肿瘤多灶性、边缘不光滑、静脉侵入的双预测因子(two-trait predictor of venous invasion， PPTVI)及瘤周实质增强均与MVI发生显著相关[20]。PPTVI是判断MVI的特异性征象，表现为动脉期癌灶具有门静脉期可见的非连续性低信号晕[20]。但有研究[21]认为，HCC多灶性是唯一与MVI显著相关的MRI特征，随着肿瘤病灶数目增加，MVI的发生风险增加，如果MRI显示肿瘤病灶≥3个，则诊断MVI阳性的敏感度为30.8%、特异度为88.2%。

钆塞酸二钠(Gd-ethoxybenzyle-DTPA， Gd-EOB-DTPA)是一种新型细胞内特异性对比剂，可获得与Gd-DTPA相似的多期动态增强MRI效果，注射后10～20 min使肝实质最大程度增强，同时胆系也可显影，该期相被称为肝胆期。Gd-EOB-DTPA增强扫描有利于发现常规MR增强扫描不能发现的微小癌灶。Kim等[22]发现，在直径1.1～2.0 cm的小HCC中，所有伴MVI的肿瘤在T2WI和DWI图像上呈典型的动态模式和高信号，93%的病灶的肝胆期图像呈低信号；此外，25%的患者可在肝胆期出现瘤周低信号(肿瘤边缘外肝实质不规则、楔形或火焰状低信号区)，提示MVI。Shin等[23]研究认为，11%的HCC肝胆期病灶周围存在低信号区，其可作为术前评估MVI的指征，该低信号区也是直径≤5 cm、无大血管侵犯的单发HCC手术切除后患者预后的独立影响因素。Ahn等[24]则认为，HCC肝胆期出现瘤旁不规则增强提示存在MVI，原因可能为癌栓引起微小门静脉分支闭塞，使得区域门静脉血流减少，故可能出现代偿性动脉高灌注。

超微超顺磁氧化铁颗粒(ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles， USPIO)是一种新型MR对比剂，属于网状内皮系统对比剂。肝脏网状内皮系统细胞存在于正常肝实质内，在恶性病变组织中不存在或极少存在，因此以USPIO为对比剂进行MRI可用于鉴别肝脏良恶性病变。SWI利用不同组织和物质间磁敏感性差异成像，可以显示正常或异常小血管。Yang等[25]在1.5T MR扫描仪上使用USPIO行增强前后SWI，对原位异种移植HCC裸鼠进行成像，并对肿瘤内敏感信号强度(intratumoral susceptibility signal intensity， ITSS)进行评分，结果提示USPIO可使SWI图像增强，当USPIO剂量为8 mgFe/kg体质量时，ITSS与肿瘤MVD呈正相关。

3 MRI影像组学分析

影像组学分析是指将医学影像与大数据技术相结合，通过从影像中提取海量特征来量化肿瘤异质性的方法。影像组学分析所提取的特征目前主要包括两类：①传统影像学诊断工作中常用于描述病变性质的术语，如形状、大小及血管生成等，具有可视、提取简便及意义较明确的优点；②经计算机分析提取的不可视特征，常用于病变异质性的定量描述，如直方图、纹理等。

MRI灰度直方图分析是评估ROI内灰度强度变化的数学方法。Huang等[26]利用直方图分析软件对51例HCC患者的MRI进行回顾性分析，结果显示门静脉期图像的直方图参数对诊断MVI的准确率较高，其ROC的AUC为0.88，诊断效能明显优于ADC、动脉期图像和肿瘤大小。马霄虹等[27]对60例HCC患者分别在动脉期和门静脉期采集 3个类别的纹理特征，包括灰度直方图、灰度共生矩阵及灰度游程矩，结果表明，纹理分析技术能够在术前预测MVI，其中动脉期纹理特征的预测准确率(83.30%)高于门静脉期(42.00%)，且动脉期像素值及灰度分布的均匀程度与MVI发生率呈正相关；原因可能为发生MVI时瘤周肝实质的门静脉血流减少、动脉血供增加，导致动脉期瘤周异常强化，而瘤体本身像素及灰度分布较均匀。但上述两项研究[26-27]均未对MVI程度进行分级，且ROI的选取仅限于二维(三维ROI能更全面描述病灶的纹理特征)层面，故上述结论有待进一步验证。

4 不足与展望

近年来，多模态MRI技术的进步已使其可为HCC术前预测MVI提供重要信息，但尚无统一的诊断标准。存在的问题主要包括：①多数为单中心小样本研究，且多为回顾性分析，存在选择偏倚，所得结论缺乏广泛验证支持，甚至彼此相悖；②影像学诊断的影响因素众多，仅依靠单个影像学特征诊断MVI的敏感度、特异度和准确率均存在不足；③各单位MR成像参数不统一，影响图像特征的稳定性；④医师阅片存在主观性，需要细化判断标准。对已有的相关研究结果进行综合，建立多中心、标准化及高精度的数据库，确立MVI的精准评价指标，是今后研究的方向。