袁斌 张鑫 吴琪 文立利 尤宗琦 徐伟东 陈姝娟 邓金龙

颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中发生的重要原因，其中大脑中动脉(MCA)是常见的狭窄部位[1]，MCA狭窄相关的缺血性卒中在中国人群中常见[2-5]。对于症状性MCA狭窄患者，除药物控制危险因素外，还可行血管内治疗和旁路移植术。多项研究表明，对于症状性MCA狭窄患者血管内治疗安全、有效[6-9]，为慢性症状性颅内血管动脉粥样硬化性狭窄的治疗方式之一[10-11]。有研究指出，高灌注综合征(hyperperfusion syndrome，HPS)、术后高血压、过度抗凝、导丝插入过远刺破动脉等均可使球囊辅助支架置入术后发生颅内出血[1，12]。同时，高灌注脑出血(hyperperfusion intracranial hemorrhage，HICH)为症状性颅内动脉粥样硬化狭窄支架置入治疗围手术期的严重并发症，其发生离不开HPS的病理生理学基础[13]。因此，及时识别脑动脉狭窄支架置入术后HPS并采取积极措施，可避免进展为HICH。本研究将对MCA粥样硬化性狭窄支架置入术后HPS基础上发生HICH的临床诊治及预防等作一综述。

1 概述

HPS是指在颅内动脉狭窄再通后，患者出现同侧颞部、额部及眶后疼痛伴或不伴恶心、呕吐，同侧局灶性癫痫发作或出现神经功能障碍，影像学检查示再通血管分布区呈高灌注状态伴MCA平均血流量升高，头部CT或MRI无缺血性梗死的临床综合征[14]。脑动脉狭窄再通术前，脑组织长期处于低灌注状态，当狭窄开放后，该区域脑血流量增加，由于脑血管自身调节受损，不能相应收缩调节，使脑组织处于高灌注状态，灌注突破后则易发生脑出血。因此，HICH是HPS最严重的表现形式[15]，即除机械性损伤外，HICH是脑动脉狭窄再通后发生的脑出血。Farooq等[16]研究表明，HPS一旦发展为脑出血，其残疾率高达30%、病死率可达50%。关于颈动脉内膜切除术、颈动脉支架置入术(carotid artery stenting，CAS)后发生HPS及HICH的研究较多，而针对MCA狭窄或闭塞后发生HPS及HICH的研究相对较少。有研究报道，颈动脉内膜切除术后，HICH的发生率为0.1%，而CAS后，其发生率为2.2%[17]。随着神经介入技术的发展，HPS也可见于颅内动脉支架置入术后。2001年，Liu等[18]首次报道了MCA支架置入术后发生HPS的患者。2004年，Jiang等[19]对行支架治疗的40例MCA M1狭窄患者进行研究，认为M1重度狭窄且侧支循环不佳者发生HPS的风险更高，且与支架置入术后发生颅内出血相关。一项对388例颅内支架置入术患者的研究结果表明，MCA狭窄支架置入术后颅内出血并发症发生率(3.5%)高于其他部位(P=0.004)，其中术后HICH占比为4/13[20]。Orion等[21]研究显示，HPS若未得到及时诊治，有40%可能发展为HICH并且可导致死亡。目前，尚无针对MCA狭窄支架置入术后HICH发生率的大样本研究数据，因而，有待于更多的临床研究进一步阐明。

2 发病机制

2.1 脑血管自身调节机制受损

脑血管平滑肌可根据血压的波动进行收缩和扩张以维持正常的脑血流。MCA慢性粥样硬化性狭窄使其远端长期处于低灌注状态，脑小动脉扩张以保证脑组织正常的血供。当脑动脉重度狭窄被解除后，原来低灌注区域的脑血流量显著增高，长期处于扩张状态的脑小动脉缺乏正常的自主调节功能，使毛细血管床灌注压急剧增加，最终导致灌注突破、血-脑屏障破坏，引起HICH[22]。

2.2 血-脑屏障结构受损

长期低灌注状态下，血-脑屏障将受到破坏。Wu等[23]通过透射电子显微镜观察发现，血-脑屏障受损时超微结构最明显的改变为星形胶质细胞足突发育异常，主要表现为细胞肿胀，胞质稀疏，呈液泡状；线粒体肿胀，内质网、微丝和其他细胞器减少或几乎消失等。当低灌注区域的脑血流量增加时，内皮细胞肿胀、细胞膜受损、紧密连接破坏，这种血-脑屏障结构的改变可能参与了MCA粥样硬化性狭窄支架置入术后HICH的发生和发展[13，23]。

MCA慢性粥样硬化性狭窄后，血-脑脊液屏障超微结构在各种致病因子作用下发生病理改变。当毛细血管网承受瞬间高灌注血流时，血-脑屏障超微结构严重破坏，血液成分渗入组织间隙，导致血管性脑水肿。此时，若高灌注状态未予处理，由于灌注突破可使血-脑屏障完全破坏，最终发展为HICH。

2.3 一氧化氮和氧自由基的作用

一氧化氮在中枢神经系统中参与信息传递、学习记忆、血管扩张等多种生理过程，而其在缺血性脑损伤中既可促进局部脑血管扩张，改善局部脑血流，保护脑缺血损伤，也可介导谷氨酸神经毒性作用。一氧化氮可引起膜脂质过氧化，致一系列细胞损伤，进而破坏血-脑屏障的完整性[24]。一氧化氮和氧自由基的毒性作用可能是MCA粥样硬化性狭窄支架置入术后HICH的发生机制之一。

3 临床表现

HPS的临床症状主要表现为患侧突发严重头痛，局灶性运动性癫痫发作，视觉障碍，局灶性神经功能障碍以皮质受损为主，包括偏瘫、失语等，而蛛网膜下腔出血、眼底出血及认知功能障碍在高灌注损伤中极少见[13]。HPS患者亦可出现恶心、呕吐、血压升高等颅内压升高症状[25]。上述临床症状通常由脑动脉狭窄或闭塞再通治疗后的血管源性脑水肿或颅内出血所致。当脑水肿消退后，单纯脑组织肿胀型HPS的神经功能缺损可恢复，而HICH所致的神经功能障碍甚至出现进行性加重。球囊扩张血管破裂所致的脑出血可直接出现神经功能障碍，无“中间清醒期”；导丝穿孔所致脑出血多为蛛网膜下腔出血[26]，虽可表现为头痛、呕吐、意识障碍等，但术中及术后影像学检查可进行诊断和鉴别。与球囊扩张血管破裂、导丝穿孔所致的脑出血不同，HICH患者于术后可从麻醉中清醒，但随着病情的发展可逐渐出现头痛、癫痫发作、神经功能障碍等，即存在“中间清醒期”。Xu等[26]回顾性分析了178例行颅内动脉狭窄血管置入术的患者，研究表明，HICH患者未出现头痛或癫痫发作的临床症状。可见，发生HICH时症状可隐匿，不能仅从临床症状进行诊断。HICH缺乏典型临床表现，但若在术后通过影像学连续监测脑血流灌注、脑水肿程度等，可及时对症处理，改善预后。

4 影像学表现

HICH的影像学特征与球囊扩张血管破裂及导丝穿孔所致的脑出血有所不同。HICH可表现为脑实质出血、蛛网膜下腔出血、脑室内出血或并存[24]，其中以脑实质出血最常见[27]。因此，HICH的影像学特征可表现为受累区域同时并存高密度血肿与低密度水肿。经颅多普勒超声(TCD)是目前临床最常用的方法，可动态监测脑血流量和脑血流速度，诊断HPS的脑血流动力学标准为术后脑血流速度较术前增加100%[28]。术后头部CT扫描可见狭窄侧脑组织肿胀、脑沟回模糊消失，该征象间接提示术后发生HPS[29]。头部MRI也被用于辅助判断HPS，T2加权成像和液体衰减反转恢复成像可以较好地显示脑水肿。单光子发射计算机体层摄影(SPECT)可以早期显示CT未发现的HPS征象，且在SPECT上术后1～3 d的持续过度灌注可用于评估发生 HPS的危险[29]。

虽尚无指南或共识提出HICH影像学的特征性表现，但结合HPS直接和(或)间接征象、头部CT或MRI显示的高密度出血灶及患者病史，基本可诊断HICH。而球囊扩张血管破裂、导丝穿孔所致的脑出血多发生于术中，术中即刻脑血管造影可见对比剂向外渗出。球囊扩张血管破裂所致的脑出血在CT或MRI仅表现为受累区域高密度血肿，血肿形成即刻尚无水肿形成，数小时后可在高密度血肿周围见低密度水肿带。导丝所致的脑出血常为蛛网膜下腔出血表现，即受累血管区脑沟、脑回等可见高密度征象。

5 术前评估与预测

既往研究显示，HPS的危险因素包括女性、高龄(>75岁)、高血压病、糖尿病、近期(3周内)卒中史、脑血管反应性降低(<20%)、严重狭窄(>70%)伴同侧侧支循环不佳等[26,30-32]。对于HICH发生风险的报道较少。Ogasawara等[33]表明，术后血压控制不佳为发生HICH的可能原因。Lee等[34]研究表明，软脑膜血管是危险因素之一。最近，国内一项CAS术后HICH的风险评估研究指出，单侧颈内动脉重度狭窄(狭窄率70%～99%)患者，术前患侧与对侧达峰时间比值>1.22、闭塞前病变、前后循环代偿不佳均提示术后HICH的发生风险较高[35]。

影像学改变也是重要的预测指标，而针对HICH的影像学预测研究报道极少。虽然TCD检测有诸多优势，但有研究表明，由于MCA血流情况复杂，单纯依据TCD指标不能准确预测HICH[36]。同时，TCD检查时受操作者的影响较大，颞骨窗显示不充分、操作者技术等均可影响监测指标的准确性。Narita等[37]回顾分析了136例行CAS治疗患者的脑血流循环时间(cerebral circulation time，CCT)的变化，结果显示，术前与术后CCT变化值为2.7 s时，其预测HICH的敏感度及特异度分别为100%和99%。

CT灌注成像可较好地反映患者术前、术后灌注状态的改变。曾蕾等[38]研究结果表明，狭窄侧平均通过时间、达峰时间延长，相对平均通过时间、相对达峰时间减小可反映狭窄侧脑组织灌注下降，可用于预测HPS的发生。Aralasmak等[39]的研究结果显示，脑血流量降低、平均通过时间延长和脑血容量增加提示颅内血管扩张，脑血管自身调节机制受损，CT灌注成像显示术前脑血流量患侧较健侧<80%、平均通过时间>3 s时，术后发生HPS的风险增加。新兴的功能性近红外光谱成像技术成为研究中枢神经系统疾病的重要手段之一。Matsumoto等[40]认为，功能性红外光谱成像技术监测局部脑氧饱和度是一个可靠的预测HPS指标。 Park等[41]也发现，连续监测脑组织氧合指数变化幅度可有效预测高灌注的发生。另外，SPECT可以客观地和可重复地分析脑灌注数据，并评估脑血流动力学损害，以确定发生HPS的风险[42]。C臂平板探测器血管造影技术可评估血管内治疗时的脑血流动力学，允许血管造影期间监测脑血容量，并根据脑组织中对比剂分布的差异，实时监测患者术中及术后脑血容量变化，进而评估HPS的发生和程度[43]。有研究应用定量彩色DSA技术评估围手术期CCT和手术前后CCT的变化，发现术前CCT延长和围手术期CCT更为明显的变化与CAS后HPS的发生相关[44]。因此，围手术期可利用彩色DSA评估CCT以预测HPS。

国内外对HICH的研究甚少，目前对于HICH的预测与评估仍聚焦于HPS，但并非所有HPS均进展为HICH。用预测HPS的方法预测HICH具有局限性，但若预测及预防HPS，也可避免HPS进一步发展为HICH。

6 预防与治疗

6.1 控制血压

Kim等[45]发现，围手术期TCD监测结果提示，控制术后血压<140/90 mmHg可有效降低高灌注的发生；当血压<120/80 mmHg时，随访1个月发现无高灌注发生。有研究表明，对于高风险人群，将血压控制在120/80 mmHg是合理的[46]。目前关于血压的控制目标、降压药物的选择、降压的策略等方面尚无统一意见。选择降压药物时，应尽量避免增加脑血流量的硝普钠、钙离子拮抗剂等，可选择乌拉地尔。拉贝洛尔作为兼有α受体及β受体阻滞剂作用的降压药物，可通过降低平均动脉压和脑灌注压而预防HPS[30,47]。当患者发生颅内出血时，血压应被严格控制在110/70 mmHg，并密切观察病情变化[46]。

6.2 抗血小板聚集药物及抗凝治疗

支架置入术后应立即行CT扫描尽早发现出血，以指导后续抗血小板聚集等药物的使用。若出血量小，可继续使用抗血小板聚集药物，避免支架置入术后引起支架内血栓形成；若出血量大，应立即停用抗血小板聚集药物并使用精蛋白中和肝素，并予以脱水、营养神经等基础治疗，根据出血部位和出血量决定是否行外科手术清除血肿[13]。癫痫发作可增加患者出血的风险，因此癫痫发作时禁用抗凝治疗[48]。

6.3 氧自由基清除剂

氧自由基是HICH的重要发生机制之一。大量氧自由基具有细胞毒性，可破坏细胞膜，使血-脑屏障受损。因此，清除氧自由基在一定程度上可保护血-脑屏障结构。临床常用的氧自由基清除剂为依达拉奉，其在中枢神经系统疾病中被广泛应用，并具有一定的疗效[49]。

6.4 分期治疗

有研究结果显示，分期行血管内支架置入术介入治疗狭窄可以降低HPS及HICH的发生率[50-52]。分期治疗指将一次性完成的血运重建分两次完成，第1次先行小球囊适度扩张狭窄动脉,增加部分血流，待治疗侧脑血管储备功能逐步恢复再择期行第2次血管内支架置入术。两次手术间隔的时间目前尚无统一共识，有研究提出间隔2周至2个月[53-54]，或间隔4～7 d更安全[52]。分期治疗通过分次扩张狭窄，逐步增加同侧脑血流量和脑灌注压，进而减少HPS及HICH的发生。

6.5 其他

麻醉药物的使用应尽量避免具有扩血管作用的挥发性卤代烃类麻醉药，如异氟烷等。因该类麻醉药可破坏脑血管自身调节机制，参与HICH的发生与发展。丙泊酚能降低局部脑血流量，同时减少局部脑组织氧代谢，因此，丙泊酚可作为HPS治疗的潜在药物[31,55]。

7 展望

MCA狭窄患者无论有无症状都应接受药物治疗，但是在药物治疗过程中出现病情进展，包括频繁的短暂性脑缺血发作、影像学检查提示狭窄≥50%或受累区域出现低灌注，可采用外科手术或血管内治疗[56]，球囊辅助支架置入术已广泛应用于该类患者。国内最新的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗专家共识指出，血管内治疗适合于狭窄率≥70%，强化药物治疗无效或脑侧支循环代偿不良，责任血管供血区存在低灌注的患者[57]。更为严格的治疗指征表明，血管内治疗的并发症不可忽视，其中支架置入术后HICH致残致死率极高。利用多种影像学检查技术完善术前评估，及时采取措施可在一定程度上降低该不良事件的发生。针对球囊辅助支架置入术后并发症的研究尚未深入，期望今后有大样本、多中心、长期随访的临床研究，以提供循证医学证据。