黄镪 李珺 武剑

人脑的解剖网络连接(anatomical network connectivity,ANC)是脑功能实现的结构基础，而各部分脑功能区又以多突触结合的形式建立了较ANC更为广泛的脑功能网络连接(functional network connectivity,FNC)，ANC及FNC完整性损伤是脑部疾病的发病基础[1]。认知功能减退是一类以学习能力、执行功能和记忆功能减低等为主要特征的脑部疾病征候群，其中血管源性认知功能下降，包括血管性认知障碍及痴呆(vascular cognitive impairment and dementia,VCID)等，是仅次于阿尔茨海默病的第二大类痴呆疾病[1]。VCID是由血管性病变通过损伤脑白质、皮质灰质或皮质下灰质造成ANC及FNC完整性破坏的结果。笔者从分子及细胞水平的微观层面，至脑结构及功能网络，以及临床疾病水平的宏观层面，对近年来关于血管性病变因素造成认知功能网络损伤的研究进行概述，旨在对血管源性脑认知功能网络损害的机制有全面的认识与了解。

1 认知功能网络的结构组成

人的认知功能主要包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力，与此对应的中枢神经系统ANC中有5个大规模的神经网络与认知功能密切相关，分别是左侧外侧裂周围网络、额顶叶网络、颞枕叶网络、边缘叶网络和前额叶网络[2]，其中左侧外侧裂周围网络的前部及后部分别为Broca和Wernicke区域，这两个区域本身有纤维连接，并与其他外侧裂周围结构、颞叶、前额叶和后顶叶区域共同组成一个负责语言功能的神经网络系统，当疾病累及左侧外侧裂周围网络结构时可出现认知功能中的语言能力损伤。额顶叶网络主要由舌回、后顶叶和额叶眼动区3个皮质区域，以及纹状体、丘脑两个皮质下区域组成，该网络损伤可导致患者出现偏身忽视和失用，即认知功能中运用能力的损伤。人脸和物体的感知信息最初在初级视觉皮质和相邻的纹状体视觉关联区被编码，这些信息随后被传递到下游的颞枕叶皮质区，再被传送到其他脑区，所以颞枕叶网络主要掌管面部和物体的识别，损伤该网络可导致面部失认与物体失认。边缘叶网络由边缘叶、旁边缘叶区域(包括海马、杏仁核和内嗅皮质)、丘脑前核及丘脑中核、纹状体中部与基底部，以及下丘脑组成，其主要负责掌管近记忆的功能，当某一疾病累及到边缘叶网络结构时可出现认知功能中的记忆力的损伤。前额叶网络是位于大脑额叶前部、运动区及运动前区皮质前方的一个较大规模的神经网络系统，其功能主要与注意力与行为有关，认知功能中的执行功能的损伤与该网络结构破坏有关[2]。在大多脑部疾病早期往往只选择性地累及其中某一网络结构，造成选择性的认知功能损伤，但由于上述五大ANC神经网络拥有血-脑屏障和星形胶质细胞作为共同载体，各信号通路参与其间，在功能上有紧密关联，因此至疾病晚期，大部分神经网络结构均会累及，进而出现显著的认知功能障碍，甚至痴呆。

2 血管性认知功能网络损伤

VCID是一组异质性较大的脑部疾病谱，随着对其信息的逐步积累和分析技术的进步，人们建立了相应层面的神经网络图谱(如ANC及FNC图谱等)分析方法，目的在于系统性分析疾病起源及进展情况等信息。

2.1 分子水平的VCID

VCID的发病机制涉及到多个影响突触及轴突的发生、生长，细胞凋亡的抑制，氧化DNA损伤及氧化应激损伤修复等过程中的信号通路及蛋白分子。通过对其主要发病机制的反向研究(神经保护效应研究)，目前将其中几个重要信号通路视为VCID治疗中的神经保护机制途径。(1)磷脂酰肌醇3-激酶和其下游分子蛋白激酶B所组成的信号通路，近年来被认为与学习认知密切相关，该通路激活有促进神经元存活及抑制细胞凋亡的效应[3-4]，其可能通过增强卒中神经元轴突生长等方式发挥作用，阻断该通路则可抵消其轴突生长的促进作用[5]。(2)酪蛋白激酶-2/AP核酸内切酶-1/ 缺氧诱导因子-1等途径[6-8]，其主要调节神经组织在低灌注低氧状态下氧化DNA损伤的自我修复及细胞凋亡的过程，进而改善认知功能。(3)脑源性神经营养因子/细胞外信号调节激酶-1/ 核因子红细胞2相关因子2/血红素氧合酶-1等抑制氧化应激的途径[9-12]，其主要清除自由基或抑制炎性反应，从而减轻缺血性脑白质结构及认知功能网络损伤。(4)通过NOTCH3/HTRA1/COL4A1/COL4A2/TREX1/FOXC1/ADA2/CTSA等基因发生突变介导的遗传性认知功能网络损伤途径[13]。此外，VCID发病机制中尚有细胞凋亡及坏死等过程的其他多种信号通路参与[14]，而且其中的部分血清或脑脊液生物标志物分子可应用于VCID临床诊断或预后评估[15]。

2.2 细胞水平的VCID

广泛性脑微循环缺血性结构功能破坏是血管性认知功能网络损伤的主要病理表现，其中以血-脑屏障及星形胶质细胞的完整性破坏最为显著[16-17]。近期一项研究运用慢性脑缺血及载脂蛋白E基因缺陷小鼠成功诱导VCID的动物模型，支持慢性低灌注性脑缺血造成的血-脑屏障破坏及胶质增生等可诱发认知功能障碍的观点[17]。此外，有学者利用VCID的高同型半胱氨酸小鼠模型，发现了随VCID疾病进展，星形胶质细胞末端足状突起出现的进行性破坏的动态病理改变。星形胶质细胞的末端足状突起几乎存在于全脑血管周围，其通过表达水通道蛋白4，内向整流钾通道蛋白和钙依赖性钾通道蛋白等维持细胞内外的离子及渗透压稳态和实现神经血管结构间的信号传递功能，因而星形胶质细胞末端足状突起的显著破坏可致VCID疾病进展[16]。由此可见，作为血管与神经主要成分的血-脑屏障和星形胶质细胞是认知功能网络的主要载体，其结构及功能的完整性修复将是治疗血管性认知功能网络损伤的有效靶点[15]。

2.3 ANC水平的VCID

血管性病变主要通过损伤皮质灰质、皮质下灰质和白质来破坏脑结构网络，从而导致认知功能障碍。通过神经影像学技术分析VCID患者ANC的变化，于疾病早期发现脑网路异常，可为早期诊断VCID发掘可靠的影像学标志物。目前用于研究ANC的影像学技术主要包括以下两种。

2.3.1基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry,VBM)：VBM 提供了一种自动测量全脑灰质体积的方法，运用该方法可以评价不同程度认知障碍之间脑萎缩的差异。Li等[18]应用VBM方法发现，与健康对照组比较，皮质下血管性轻度认知功能损害患者海马、海马旁回、岛状回和颞上回的脑灰质体积减少；皮质下血管性痴呆(subcortical vascular dementia,SVaD)患者除以上区域外还表现出更多的萎缩，包括前扣带回和中扣带回、颞下回、眶额皮质和额叶上回。Zhou等[19]利用VBM方法的研究结果表明，与对照组比较，SVaD患者在皮质和皮质下大脑区域存在广泛的皮质灰质体积损失。其累及的皮质区域包括多个额叶区域和颞叶区域、1个枕叶区域和1个顶叶区域，而皮质下区域包括双侧丘脑、岛叶和杏仁核。Liu等[20]的研究结果表明，海马和扣带回前皮质的变薄，以及丘脑、尾状核和杏仁核的体积下降与SVaD患者的认知障碍有关。总之，VBM技术是一种新型的活体研究脑结构的影像学方法,能够有效发现VCID患者全脑解剖结构的改变。上述VBM研究结果表明，VCID损伤的结构主要累及丘脑、额叶、颞叶、前扣带回，而这些结构主要参与了前额叶网络、外侧裂周围网络和边缘叶网络的构成，对应的3个神经网络负责注意力、行为、执行功能、语言和记忆的支配，这与VCID以执行能力、记忆、语言、行为改变为突出认知损害的临床表现相一致。

2.3.2MR扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)：DTI通过测量水分子经过组织扩散的变化来评估脑连接(即轴突和纤维束)的结构完整性。DTI 通常研究两种标志物的结构完整性：分数各向异性(fractional anisotropy,FA)和平均扩散率，目前认为DTI方法可有效显示轴索和脱髓鞘损伤。DTI目前主要应用于SVaD的评估。Ye和Bai[21]利用DTI技术发现，SVaD患者大脑前部和上部区域的白质微结构损伤更多。推测SVaD打断了前额叶皮质下环路网络，导致认知障碍。Lin等[22]的研究结果表明，所有SVad患者投射纤维、联络纤维和连合纤维的FA值与蒙特利尔认知评估量表评分呈正相关，而平均扩散率与蒙特利尔认知评估量表评分呈负相关(P<0.05)，提示SVaD患者白质区损伤的严重程度与认知功能障碍程度相关。2014年一项研究对30例重度无症状性颈内动脉狭窄患者与30例正常对照的VBM和DTI进行比较，结果显示，两组通过VBM测算的海马体积[(3.10±0.57) ml比(3.18±0.42) ml,P=0.831]、全脑灰质[(717.38±55.88) ml比(716.55±65.15) ml,P=0.955]或白质体积[(473.35±33.76 ) ml比 (475.01±45.47) ml,P=0.876]差异无统计意义，而通过DTI观察微观结构白质完整性时，无症状性颈内动脉狭窄患者的平均FA值较对照组明显减少(0.49±0.03比0.56±0.02,P=0.001)，提示血管病变首先破坏了脑白质的网络连接，而后再逐渐累积至脑的灰质和白质体积，因此DTI相比于VBM可能更能帮助早期发现血管源性的脑功能损害[23]。

另外， 随着神经结构网络成像技术的进步，利用“扩张显微镜”及“晶格层光显微镜”等技术将有可能实现纳米级精确神经结构网络图谱的绘制，从而可更准确地判定VCID等脑部疾病的起源[24]。

2.4 FNC水平的VCID

静息态功能磁共振是目前研究FNC的主要神经成像技术。根据静息态下血氧水平依赖(blood oxygen level dependency,BOLD)低频信号的同步性将静息态脑网络分为默认网络(default mode network,DMN)、执行网络和突显网络等，其中DMN是最重要、独特的功能网络。Ding等[25]利用此方法发现，血管性轻度认知损害患者在左颞中回、右颞下回和左额上回中的FC增加，在左侧丘脑与后扣带回的FC显着减少，在双侧舌回、壳核和前中央回连接之间显示出显著缺陷。Tuladhar等[26]通过比较卒中后患者和对照组的DMN空间地图发现，卒中后患者DMN内的FC在左内侧颞叶、后扣带回和内侧前额叶较对照组降低(均P<0.05)。此外，Chen等[27]利用静息态功能磁共振发现，与正常对照组比较，VCID患者左侧前扣带回、右侧海马旁回BOLD信号显著降低(均P<0.05)，左侧尾状核(P=0.015)、右侧额叶(P=0.004)、颞上回及顶下小叶(P=0.001)BOLD信号较高。以上研究结果虽然存在部分不一致，但大多数研究结果显示，VCID累及到扣带回、前额叶和颞叶功能，这已经得到结构影像学结果的支持，直接或间接证明VCID的发生主要是由于血管性病变累及外侧裂周围网络、边缘叶网络和前额叶网络，造成了执行功能、行为、语言、记忆与注意力等认知功能的改变。与此同时，功能影像发现，虽然VCID患者掌控执行功能等重要脑区的FC降低，但其他脑区的FC增强了，这种 FC增强可能是原始神经网络受损后大脑适应性的补偿性机制[28]。此外，尚有一些功能影像学技术通过脑组织代谢、脑血流信息、血氧水平、神经电生理活动及水分子扩散状态等显示脑功能状态，进而建立脑认知功能信息的分析图谱[29]。

总体上，相对ANC图谱，FNC图谱可更好地反映神经网络多突触联系及不同脑功能的相互关系，但其也有因信息量巨大而解读困难或存在多种解释的可能等局限，故其解读结果有待进一步分析及验证[30]。

2.5 临床疾病水平的VCID

VCID临床表现为以执行功能障碍为主的认知损害广泛的临床综合征，其临床特征与部分神经变性病(如阿尔茨海默病)及精神疾病(如抑郁)存在一定重叠，甚至可并存于同一个体(仅有记忆或执行功能损害严重程度、治疗效果等部分差异)[31-32]。随着认知功能网络的多层次综合解析，两类疾病认识的重叠部分逐渐增多，而边界则愈来愈模糊。此外，研究结果显示，约1/3的卒中认知功能障碍与阿尔茨海默病密切相关[33]，且阿尔茨海默病的特征性生物标志物(如β淀粉样蛋白)也常于VCID中出现[34]。因而有学者认为，鉴于VCID与阿尔茨海默病在流行病学、病理学、危险因素及生物标志物等方面存在显著的相似性，二者可能不仅是简单的共存关系，还可能存在共同“犯罪”关系[35]，这可能也是二者治疗方法相同的理论基础。除了对二者共同的血管病危险因素控制之外，阿尔茨海默病的痴呆症状对症治疗药物(如加兰他敏、多奈哌齐等)也是VCID的有效治疗药物[36-37]。随着老龄化时代的到来，VCID与阿尔茨海默病等老年疾病患病率逐年增加，它们之间的内在联系尚需进一步研究及更综合的分析方法来阐述。

3 总结与展望

总体上，基于目前的分析方法，VCID被认为是血管性病因累及神经网络而出现的一类认知功能障碍综合征。目前的分析途径主要包括ANC定位、FNC定位以及微观层面神经相关成分(胶质细胞、淀粉样蛋白等)定性、定量分析。传统的病灶定位分析方法将认知障碍具体表现与局灶性脑损害相互关联，在结构影像学技术(如头部CT或MR)的辅助下逐渐建立了认知功能相关的ANC图谱，这种单纯病灶定位分析方法也是现有临床神经病学认知功能疾病研究的基础[38]。随后出现的可检测脑代谢功能、脑血流、水分子扩散情况和神经电活动等脑功能状态的影像学技术逐步实现了FNC图谱的测定，这让更复杂的脑功能区之间连接网络的分析成为可能[29]。上述两种分析方法的单独应用均存在明显的局限性，而将二者联合应用的人类连接组学分析方法有望成为解读血管性认知功能障碍发病机制、临床诊断及预后评估等的新型重要手段[39]。随着对人类认知功能网络的多层次综合解析，VCID新的有效治疗靶点也将不断出现。