【摘 要】近年来，随着国家及大众对于疫苗接种的重视，很多疾病被有效遏制、甚至消灭。疫苗的生产、研究也成为了医药领域的一个热点。但是，由于企业追求暴利、以及部分监管部门的不作为，导致大量的无效疫苗、假疫苗流入市场，危害了人民群众的身体健康。本文就现代疫苗的发展、分类、影响因素及存在的问题进行简单探讨。

【关键词】疫苗;发展;分类;影响因素

疫苗（vaccine），一种使用抗原通过诱发机体产生特异免疫反应以预防和治疗疾病或达到特定医学目的的生物制剂。近年来，随着国家及大众对于疫苗接种的重视，很多疾病被有效遏制、甚至消灭。疫苗的生产、研究也成为了医药领域的热点之一。但是，伴随而来的却是部分疫苗企业无视人民健康、一味追求暴利而随意降低疫苗效价、甚至生产假疫苗。同时，作为监管部门，往往没有切实履行严格的监管及检查制度，让这些无效疫苗流入市场，产生了恶劣的社会效应、甚至是危害了人民群众的身体健康及生命安全。本文就现代疫苗的发展、分类、影响因素及存在的问题进行简单探讨。

1 疫苗的发展

（1）萌芽宋真宗时期，中国用人痘接种法预防天花，这是人类历史上最早使用疫苗来预防疾病。

（2）发展在18世纪后期，西方疫苗学的创始人——英国医生琴纳，用牛痘疫苗预防天花，天花成为人类历史上第一个被疫苗消灭的传染病。在19世纪中期，法国医生Auzias-Turenme最早提出了治疗性疫苗的概念，提出用梅毒患者的组织来治疗梅毒。19世纪后期，德国医生柯赫发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法;并于1882年发现结核分枝杆菌，用粗制结核菌素治疗结核病，首次在临床上验证了疫苗治疗的可行性。

（3）建立现代疫苗之父——法国巴斯德提出了传染病的细菌学说，通过延长细菌培养时间和提高培养温度（42-43℃）使之毒性减弱，据此制备了鸡霍乱弧菌疫苗、炭疽杆菌减毒活疫苗;并于1885年利用兔脑连续传代获得减毒株，得到了狂犬减毒活疫苗，治愈了2名被狂犬咬伤的患者。——第一次疫苗革命，建立了现代意义上的预防接种。

（4）成熟Wright于1902年提出自身疫苗的概念，提出用局部细菌感染灶灭活来制备自身疫苗可成功治疗患者。1908年，法国细菌学家卡麦特（Calmette）和古林（Guerin）从玉米种子的退化联想到驯服结核病菌，将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年230代，终于在1921获得减毒的卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。1931年，Salmon Smith发现加热杀死的猪霍乱菌具有很好的免疫原性，随后一些死菌疫苗相继问世：如鼠疫、霍乱、伤寒、百日咳疫苗等。同年，Goodpasture发现鸡胚培养能大量增殖病毒。1949年，Enders证实病毒能在离体的细胞培养物中增殖。

（5）第二次疫苗革命如果说第一次疫苗革命主要借助于微生物学的发展，那么20世纪中后期，由于分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学等多学科的迅速发展，利用重组DNA技术、蛋白质化学技术等，从分子水平上制备亚单位疫苗，则开创了疫苗研制的第二次革命。

（6）第三次疫苗革命1989年美国的Wolff及Vical发现，核酸作为疫苗直接进行肌肉注射时不需要载体和佐剂，可较持久的在肌细胞中表达抗原。1995年，美国召开了核酸疫苗会议，被认为是第三次疫苗革命。

2 疫苗的分类

（1）按照疫苗的性质可分为死疫苗、活疫苗、亚单位疫苗、基因工程疫苗。1.凡是由毒力减弱或基本无毒的特定细菌、病毒等病原微生物制成的疫苗称为活疫苗;2.用物理或化学方法将其杀灭、失去繁殖能力，但保留免疫原性而制成的疫苗称为死疫苗/灭活疫苗;3.亚单位疫苗，提取细菌、病毒等病原体中具有免疫原性的蛋白质组分制成的疫苗;4.基因工程疫苗，使用DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。

（2）按照疫苗接种强制性分，可以分为一类疫苗、二类疫苗。一类疫苗是指公民免费且必须接种的疫苗，二类疫苗是指公民自费且自愿接种的疫苗。

（3）按照应用目的可分为预防性疫苗、治疗性疫苗。

（4）按照预期疗效及疾病类型可分为流感疫苗、乙肝疫苗、手足口疫苗、艾滋疫苗、肿瘤疫苗等。

（5）按照疫苗成分及来源可分为蛋白/多肽疫苗、多糖疫苗、核酸疫苗、类毒素疫苗、重组病毒疫苗、细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗等。

（6）按照疫苗的效价多少可分为单价疫苗、二价疫苗、多价疫苗等，如HPV二价、四价、九价疫苗，肺炎13价蛋白疫苗、23价多糖疫苗等。

（7）按照疫苗是否由多種疫苗组成可分为普通疫苗和联合疫苗，如百白破疫苗（DPT），四联（百白破+Hib）/五联（百白破+Hib+脊灰）疫苗、麻疹/流腮/风疹减毒活疫苗（MMR）等。

3 疫苗的影响因素

3.1 免疫方式——粘膜免疫、非粘膜免疫

（1）粘膜免疫，直接应用疫苗到黏膜表面如消化道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜，诱导局部黏膜产生免疫应答反应，可引起免疫耐受。途径包括消化道（口服、舌下）、呼吸道（鼻腔免疫）、生殖道、和眼结膜免疫。优点：1.模拟自然感染途径，直接刺激黏膜下丰富的淋巴组织产生大量免疫活性细胞和抗体，直接切断病原微生物入侵机体的途径。2.黏膜表面积大，比皮肤大400+倍。黏膜免疫系统的淋巴组织体内分布广、数量多。3.操作简单、节省资源。4.降低交叉感染风险。5.制造过程简单。缺点：不适合灭活疫苗。

（2）非粘膜免疫包括：1.皮内免疫，最佳，如卡介苗预防结核;2.皮下免疫，其次;3.肌肉注射：最常见的免疫方式，上臂三角肌注射。缺点：疼痛;操作繁琐、耗时耗力;医疗废物污染环境;易出现操作不规范，导致血源病原微生物传播，如HBV、HIV等。

3.2 疫苗贮存&运输

（1）由于活疫苗及蛋白类疫苗对热敏感，因此，国际上对疫苗的运输和保持都有一套严格到苛刻的标准。以美国为例，规定要求疫苗装运和疫苗到货时间间隔不应大于48小时，疫苗日常储存时，冷藏室的温度应当保持在2℃-8℃，冷冻室的温度应当保持在-15℃或更低。应在冰箱中放置大瓶装的水，以便在打开冰箱门时可以保持温度不变。

（2）部分疫苗在储存方面有特殊要求，例如，麻疹、风疹及腮腺炎疫苗均应避光保存，而水痘疫苗除要求避光外，尚需冷冻保存。

（3）疫苗储存场所负责人还应制定书面的紧急预案，以保证在发生断电或机械故障时，能确保疫苗的安全性。

3.3 联合免疫

（1）我国规定：两种减毒活疫苗同时接种间隔要≥1个月;如需同时接种≥2种一类疫苗，应在不同部位按要求接种。严禁将几种疫苗混合吸入1支注射器内接种。

（2）美国规定，大多数广泛使用的疫苗同时接种（同一天接种），包括减毒活疫苗和灭活疫苗。建议无特别禁忌证的儿童，应常规同时接种所有适龄段应接种疫苗。

（3）WHO建议：如果接种≥2种疫苗，不要使用同一注射器，不要在同一上肢或下肢同时注射。

3.4 接种率

高接种率形成有效的免疫屏障可阻断疾病传播。群体免疫，是指当相当一部分人群对一种疾病免疫时，他们就为其他一些易感染人群提供了保护，使得易感染人群也很难感染这种疾病。这对于新生婴儿，化疗患者以及免疫系统障碍人群极其重要。因此，我国要求给儿童进行一类疫苗强制性免疫，可有效的预防及抑制多种疾病的大规模传播。

3.5 佐剂

佐剂（adjuvant）来源于拉丁语，意为辅助/帮助，又称为免疫佐剂/抗原佐剂，即一类与抗原同时注射或预先注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的物质，属于一种非特异性免疫增强剂。常用的佐剂有弗氏佐剂、氢氧化铝、明矾、热休克蛋白HSP、细胞因子、BCG等，其中铝佐剂、BCG等可用于人体。

4 国内疫苗的现状

（1）中国是疫苗消费大国，每年疫苗预防接种达10亿剂次。我国的疫苗品种大多为单价疫苗、减毒活疫苗等传统疫苗品种，而国外疫苗多以联苗、灭活等新型疫苗为主。

（2）虽然疫苗的生产、研究已成为我国医药领域的热点之一。但是，伴随而来的却是部分疫苗企业无视人民健康、一味追求暴利而随意降低疫苗效价、导致部分国产疫苗质量不达标，甚至生产假疫苗。同时，作为监管部门，往往没有切实履行严格的监管及检查制度，缺少对这些疫苗大规模上市后的系统评价。有些疫苗质量在大规模人群使用中完全达不到质量标准;让这些无效疫苗流入市场，产生了恶劣的社会效应、甚至是危害了人民群众的身体健康及生命安全。

（3）国内疫苗运输现状：设备基本具备，但监管有问题，基本要靠从业人员的责任心。无法做到全程冷链，尤其是到了偏远的县乡一级，冷链运输很难得到保障。

（4）现在，国家已经开始重视疫苗的生產及监管问题，涉事企业，如长春长生也自食恶果;其它疫苗生产企业也开始警醒。但是，这已经大大影响了国人对于国产疫苗的形象及信心。重塑国民对于疫苗接种的信心，重塑我国疫苗的口碑及市场仍是任重而道远。

参考文献

[1]普洛特金著，梁晓峰译.疫苗学[M].人民卫生出版社，2011

[2]杨倩.黏膜免疫及其疫苗设计[M].北京：科学出版社，2016

[3]闻玉梅.治疗性疫苗[M].北京：科学出版社，2010.

[4]廖书杰.人乳头瘤病毒与子宫颈癌疫苗[M].北京：科学出版社，2014.

作者简介

杨洁，女，江苏省徐州市人。博士，讲师。