崔庆鹏综述，罗钰辉，刘孝东审校

0 引言

多原发性癌是指同一宿主的单个器官或多个器官、组织同时或先后发生两种及以上的原发性癌，全身各处均可发生。目前仍采用Warran和Gates1932年提出的诊断标准[1]：（1）各肿瘤病理结果均为恶性；（2）每一种恶性肿瘤均有各自不同的病理学形态；（3）各肿瘤独立存在；（4）排除互为转移及复发的可能。前列腺癌合并第二原发癌则指第一原发癌为前列腺癌，第二原发癌为其他的癌的多原发癌。关于前列腺癌患者第二原发癌的发病率是否高于一般人群，研究结果并不一致。根据美国[2]一项对441 504例前列腺癌患者监测研究显示，与一般人群相比，总体第二原发癌的风险明显降低了40%。然而，意大利[3]对4 528例前列腺癌患者的研究却没有观察到前列腺癌后第二原发癌的下降趋势。此外，来自瑞士[4]和德国[5]的报告分别包括20 559例和59 259例前列腺癌患者，显示前列腺癌患者的第二原发癌总体风险增加了11%～14%。在瑞典和德国，前列腺癌之后的第二原发癌分别占所有多原发癌的22.5%和16.9%[6]。一项在76 614例前列腺癌患者研究中，8 659例（11.3%）在中位随访4年后再次诊断出第二原发肿瘤。最常见的第二原发癌是结直肠癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤[7]。

1 前列腺癌患者常见的第二原发癌

1.1 前列腺癌与直肠癌

Torre等[8]报道显示前列腺癌的发病率在男性肿瘤中位列第二、死亡率位列第五，直肠癌发病率位列第三、死亡率位列第四。随着癌症的早期诊断和治疗方法的改进，患者的生存率有所提高[9]，前列腺癌患者发生原发性直肠癌的概率增加，也越来越引起人们的重视。Desautels等[10]在一项559 081例的随访研究显示患者在诊断为前列腺癌后直肠癌发病的风险增加，并且在用辐射治疗的患者风险最高。在前列腺癌患者中引起第二原发癌可疑的医源性原因是放疗，但有文献证明其影响主要局限于解剖邻近器官（主要是膀胱和直肠）[11-14]。Lu等[15]一项大样本队列研究显示经历双侧睾丸切除术，前列腺切除术或其他治疗（包括抗雄激素治疗和放疗）的前列腺癌患者可能具有更高的结直肠腺癌风险。与一般男性人群相比，双侧睾丸切除术标准化发病率为1.30（95%CI: 1.14～1.47）；前列腺切除术后，标准化发病率为1.22（95%CI: 1.04～1.43）；在接受雌激素治疗以外的患者中，标准化发病率为1.37（95%CI: 1.29～1.45），并且在远端结肠和直肠的腺癌病例中，增加的风险比在近端结肠中更明显。

1.2 前列腺癌与肺癌

目前关于前列腺癌患者继发原发性肺癌的研究相关结果并不一致，Jung等[16]在一项样本量为18 707例的队列研究中表明，雄激素剥夺疗法的使用与前列腺癌患者更长的无癌生存期相关。调整年龄、种族、吸烟和前列腺癌分期后，使用雄激素剥夺疗法1、2和3年后，肺癌的发生率分别降低15%、21%和24%。台湾一项样本量为30 964例前列腺癌患者的研究表明，前列腺癌患者继发原发性肺癌的发病率为0.252%，低于普通人群。进一步研究表明，接受放疗的前列腺癌患者继发原发性肺癌的风险高于未接受放疗者[17]。

Herranz-Amo等[18]研究认为与前列腺癌根治术相比，放疗和雄激素剥夺治疗的患者患肺癌的风险加倍，年龄和补救性放射治疗不是独立预测因素。

1.3 前列腺癌与膀胱癌

Moschini等[19]的一项研究显示：在84 397例研究对象中，33 252例（39%）接受前列腺癌根治术治疗，51 145例（61%）接受放射性治疗。中位随访69月，共有1 236例患者发生原发性膀胱癌。接受前列腺癌根治术的患者5和10年的膀胱癌的累积发生率为0.75%（95%CI: 0.64～0.85%）和1.26%（95CI: 1.15～1.37%）；接受放疗的患者其5和10年膀胱癌累积发病率为1.63%（95%CI: 1.45～1.80%）和2.34%（95%CI: 2.16～2.53%）。其他研究也表明前列腺癌患者继发原发性膀胱癌的概率高于未患前列腺癌的男性人群，接受放疗者比未接受放疗者有更高的膀胱癌发病率[17]。Joung等[20]研究表明前列腺癌确诊后，膀胱癌的发病风险随着时间的推移有降低趋势。对于确诊后60月内接受检查的患者，膀胱癌的风险增加（标准化发病率=1.32），随访119月，标准化发病率降低到1.11，在随访时间超过120月后，标准化发病率降低到0.87。

2 前列腺癌患者继发第二原发癌的危险因素

2.1 与前列腺癌治疗相关的危险因素

关于前列腺癌患者继发第二原发癌的危险因素，迄今为止，大多数研究都聚焦于与原发性恶性肿瘤相关的初级癌症治疗方法上[21-22]。Krasnow等[23]认为局限性前列腺癌放疗时年龄对继发恶性肿瘤有重要影响，越年轻者继发恶性肿瘤的发病率越高。目前关于前列腺癌的相关治疗方式对第二原发癌的影响多见于流行病学的研究，其发生的具体机制尚缺乏进一步的研究。

2.2 其他危险因素

流行病学研究表明，多原发癌患者后续的肿瘤不一定归因于以前的癌症治疗，也可能反映共同的病因、环境暴露、宿主特征以及其他相互影响的组合，包括基因-环境和基因-基因相互作用的影响[24]。有研究表明，前列腺癌放疗仅对低于10%的第二原发性恶性肿瘤起作用，这意味着生活方式、遗传或生化相关因素在其发展过程中发挥了更大的作用。有研究显示，高甘油三酯（＞1.71 mmol/L）、高胆固醇（＞6.5 mmol/L）、高谷氨酰转移酶（＞2.5 mmol/L或者＞36 IU/L）为前列腺癌患者继发第二原发癌的危险因素。与对照组相比，其危险比如下：甘油三酯（HR: 1.37, 95%CI: 1.37～1.17）、总胆固醇（HR:1.22, 95%CI: 1.22～1.04）和GGT（HR: 1.32, 95%CI:1.32～1.02）[25]。进一步研究表明，甘油三酯水平升高的患者，消化器官、腹膜、泌尿生殖系统和直肠的第二原发癌的风险增加。高水平的谷氨酰转移酶患者呼吸系统第二原发癌风险增加[25]。也有研究显示前列腺癌患者继发原发性直肠癌的发病率在经济发达地区高于经济不发达地区[11]，这表明生活方式、环境因素对前列腺癌患者第二原发癌的发生有一定的影响作用。Chattopadhyay等[26]研究显示家族史与7种特异性前列腺癌患者第二原发癌的风险相关，包括结直肠、肺、肾、膀胱、皮肤癌（黑色素瘤和鳞状细胞癌）和白血病。家族史使这些第二原发癌的风险增加了一倍，其研究还表明第二原发癌在前列腺癌患者身上表现出自主性，发生率的排名几乎与当地老年男性的第一次癌相同[7]。也有研究表明年龄（P=0.01）和吸烟史（P＜0.001）是前列腺癌患者发生第二原发癌重要预测因素，而治疗干预并不是一个重要的变量[27]。Park等[28]一项大规模的研究发现，rs578776和rs11249433变异是多原发恶性肿瘤的危险因素。但在前列腺癌继发第二原发癌中尚缺乏进一步的证实。总体来说，与其他多原发癌一样，前列腺癌患者继发第二癌的病因尚不明确，可能为多种因素协同致癌，仍需进一步研究证实。

3 前列腺癌患者继发第二原发癌治疗与预后

前列腺癌患者继发第二原发癌属于多原发癌的一种，目前没有标准的治疗原则。孙俊杰等[29]在总结相关研究的基础上提出了一个多原发癌的治疗原则：（1）首选手术切除, 尽可能切除每一个肿瘤, 必要时分期手术。（2）先处理恶性程度大、对患者威胁较大的肿瘤。（3）多学科联合治疗优化治疗方案。在治疗肿瘤的同时, 尽可能纠正风险因素, 如代谢综合征、吸烟、饮酒等。这一原则适用于前列腺癌患者继发第二原发癌的治疗。在预后方面，Powell等[30]研究显示多原发恶性肿瘤的预后好于恶性肿瘤的转移或复发，甚至好于单发的恶性肿瘤。Chattopadhyay等[26]研究表明在继发第二原发癌的患者中，有47.8%的患者死于相应的第二原发癌，其次是其他原因（22.2%）和前列腺癌（18.1%）。对于无第二原发癌的患者，前列腺癌和非肿瘤性病因几乎互为主要死亡原因（48.5%和47.8%）。结果表明，第二原发癌在原发性前列腺癌患者身上表现出自主性，反映了早期癌症的发病率和死亡率。第二原发癌是该类患者最常见的死亡原因，近一半的患者死于第二原发癌。对于提高前列腺癌患者的生存率，第二原发癌的预防和早期发现是非常重要的。