范吉康 尹绍雅

1)天津医科大学研究生院，天津 300070 2)天津市环湖医院神经外科，天津 300350

1 概述

癫痫及痫性发作影响约1%的人口，在美国将近300万，中国则达到900万。目前抗癫痫药物(AEDs)是治疗的主要方式，调查显示，即使使用具有独特作用机制的新抗癫痫药物，其临床有效性也是参差不齐，不能令人满意[1]。资料显示，约1/3的患者应用药物治疗后不能够有效控制发作[2]。此外与急、慢性不良反应和毒性并发症两者相关联的安全性和耐受性问题进一步降低了抗癫痫药物发挥其有效性的可能性[3]。另一方面，癫痫患者的依从性也会严重影响药物治疗效果，进一步增加病死率并显著增加了医疗成本[4]。对于癫痫患者可选择的其他治疗方法，包括饮食治疗和手术治疗，也仅能使10%～25%的患者达到癫痫控制的目的。另外，对癫痫发作难以控制的儿童和成人还承受着高病死率、高事故率和高伤害率、精神障碍发生率、低自尊、高度焦虑和抑郁，以及来自社会人群的歧视或孤立等负担和压力[5]。神经调控技术作为针对癫痫患者药物治疗、饮食疗法和外科手术外的有效补充，尤其是已经在临床上应用多年的迷走神经刺激术凸显了其在整个癫痫治疗中的重要作用。目前为止，迷走神经刺激疗法被全球70多个国家，包括欧盟成员国、日本、加拿大、澳大利亚、美国和中国批准用于癫痫(和难治性抑郁症)的治疗，其中大多数国家的指南对癫痫患者无年龄或发作类型的应用限制。截至2018-06，全球已有超过10万名患者接受了VNS治疗[6]。

VNS治疗系统由脉冲发生器、双极VNS电极线、编程器、体外程控仪、造隧道工具和磁铁组成[7]，其中永久性植入体内的部分为电极、连接线、和脉冲发生器。发生器通过导线向迷走神经传递电信号，可将编程器放于发生器的位置读取和变更刺激参数。虽然有许多参数选项可用，但指南只允许临床医生从每个发生器模型选择可用的最常见和最有效的参数。每个刺激周期之前都有2 s的刺激快速上升时间，最后是2 s的快速下降时间。目前共有5种脉冲发生器。其中包括103型号和104型号，104型号仅用于双极VNS导线的设备。对于新的105型号、106型号、1000型号的发生器为单导线的，可能不同的国家会有不同的型号名称。目前导线的型号有两种：303型号和304型号，304型号使用的更多。所有目前的引线型号都是单引线，有两种尺寸(直径为2.0或3.0 mm)，以适应各种尺寸的迷走神经。

2 治疗效果

2．1 发作控制率 有两项成人的随机对照试验证明了VNS刺激与假刺激对耐药性癫痫患者的疗效差异。其中一项研究包括114名≥12岁的患者，均植入了相同的VNS装置。当实验治疗组接受标准VNS(即30 Hz，500 μs，1.5 mA，30 s ON，5 min OFF)时，对照组给予假刺激(1 Hz，130 μs，1.25 mA，30 s ON，90 min OFF)。主要统计VNS治疗3个月后每日癫痫发作频率的平均降低程度，治疗组达到24.5%，而对照组为6.1%(P<0.05)。第二项研究使用与上述相同的设计和刺激参数的196例患者，其中103例接受假刺激，95例接受有效刺激。2组患者随访3个月后每日癫痫发作频率均显著下降，分别为15%和28%(P=0.039)。

儿童相关的研究表明，VNS治疗的效果与年龄、发作类型或癫痫综合征无关。一项连续的对141例18岁及以下接受VNS治疗的儿童进行至少1 a的随访，VNS治疗后癫痫发作频率显著改善(平均减少58.9%，P<0.000 1)[8]。其中行VNS治疗的平均年龄11.1岁(范围1～18岁)，研究对象中86例(61%)在接受VNS治疗时年龄12岁以下，平均治疗5.2 a(范围25 d～11.4 a)。这一人群的总体有效率为65%，41%的患者癫痫发作频率降低75%或以上。年龄>12岁的患者与12岁以下的患者比较表明，两组有效率或安全性差异无统计学意义。其他研究显示，随着时间的推移，有效率增加的结果与成人数据结果相似[9]。一项对46名18岁以下儿童(中位年龄12.1岁)进行的回顾性研究显示，使用VNS治疗后，中位癫痫发作频率3 a内降低60%，其中12岁以下患者的有效率更佳[10]。

2．2 生活质量 大量非对照性研究试验表明VNS治疗改善了患者的生活质量，一项前瞻性随机对照研究显示，28个欧洲和加拿大网站招募了112例患难治性局灶性癫痫的成年人，其中50%除内科治疗外还接受了VNS治疗，50%仅行内科治疗，行内科治疗加VNS治疗的患者生活质量的改善程度明显高于单独接受内科治疗的患者(P<0.05)[11]。此外，还对5 554名儿童和成人进行了为期2 a的随访，这些儿童和成人的数据被收集在国际VNS治疗患者结果登记处，医生对警敏性、术后癫痫发作的严重程度、癫痫发作频率、情绪、语言交流、学校/专业成就和记忆力进行了评估，结果显示，这些数据均有所改善，且生活质量也有所提高[12]。

在日本VNS登记处的癫痫患者包括362名儿童和成人，VNS的有效率第1年随访时为55.8%，第2年时为57.7%，第3年随访时为58.8%[13]。同时，生活质量的改善在第1年时为44.3%，第2年时为51.1%，第3年时为54.7%[14]。最近的另一组85例接受VNS治疗的成年患者在18个月的随访中显示出54.1%的控制率。相反，在一项较小的前瞻性研究39名成人随访1 a，发现只有26%的癫痫发作频率减少≥50%[15]。

在对Lennox-Gastaut综合征及其他难治性儿童癫痫，如下丘脑错构瘤、痫性脑病、Rett综合征、Dravet综合征、结节性硬化症等的研究中，均有患者获得特别好的结果，包括发作频率、严重程度降低及生活质量的改善，同时语言能力、警觉性、运动和认知功能以及一般行为都得到改善。一项回顾性研究显示[16]，自闭症患者(n=59)或Landau-Kleffner综合征(LKS)(n=6)患者的QOL的改善(特别是在警觉性方面)与VNS治疗有关，每组中>50%的患者在随访时癫痫发作频率降低50%或更多(自闭症随访12个月，LKS随访6个月)。 研究还显示，在精神障碍/发育迟缓的住院和非住院患者中，也有癫痫发作频率降低和生活质量的改善。报告显示，迷走神经刺激治疗成功地治疗了1例13岁顽固性全身性惊厥性癫痫持续状态的患者[17]。另一项报道，在发生癫痫持续状态后，3例儿童入住重症监护病房(ICU)，表明VNS治疗可于早期达到发作停止状态并帮助患者脱离ICU[18]。

开放性研究表明，无论年龄或癫痫发作类型，VNS对于广大的患者都是一种有利的治疗选择[19]。对于VNS治疗效果的荟萃分析显示，儿童和全身性癫痫患者从VNS治疗中获益显著。对不同年龄患者的刺激参数的研究推荐基于迷走神经特征中年龄相关变化进行刺激参数调整。早期研究表明，儿童达到有效性可能比成人更快，另外缩短刺激间隔时间可使癫痫发作得到较好的控制[20]。其他儿童研究报告显示，可能使用更高的输出电流，以及较低的脉冲持续时间可以提高疗效。然而，对于不同年龄或具有特定癫痫发作类型或综合征的患者，最佳刺激参数设置尚未定义。

2．3 VNS对病死率和癫痫猝死(SUDEP)的影响 目前尚不明确，一些数据表明其可能会降低SUDEP的风险。美国VNS数据库包括1988—2012年的4万多名患者，用于研究SUDEP率与VNS治疗时间的相关关系[21]。该队列包括277 661人/a随访和3 689例死亡病例，包括632例SUDEP。随访3～10 a的SUDEP发生率明显低于1～2 a(率比0.68，95%置信区间0.53～0.87，P=0.002)。虽然这一发现与之前的一项小规模研究一致，但VNS治疗外的一些因素也可以解释这一发现，包括多年来SUDEP率的自然的变化。此外，另一项小规模研究未能发现SUDEP率随VNS治疗时间的变化的关系[22]。

3 并发症及不良反应

总体来说，迷走神经刺激疗法是安全的，且耐受性良好。不良反应与手术过程或电刺激本身有关。

3．1 手术并发症很少见 手术并发症包括切口感染(少见，通常行抗生素治疗后可控制)。1%～2%的患者在脉冲器位置出现皮下积液，可能是感染性的也可能是非感染性的，可通过抽吸和抗生素治愈；很少有难以控制感染的患者需要拆除发生器。约1%的患者植入后会发生单侧声带麻痹，可能是由迷走神经的过度牵拉以及对迷走神经及周围小动脉的损伤引起的；大多数情况下，这种症状会在几周内完全消失。正确选择合理直径的电极导线可以最大限度减少这种并发症，因18岁以上的患者使用线圈直径2 mm的电极线时，其发生率会增大到2倍(相对于3 mm)[23]。目前继发的引线断裂的案例很少见。

3．2 电刺激产生的相关不良反应 不良反应主要发生在刺激器实际传递脉冲时，与刺激参数有关，当VNS参数适当时通常不良反应是轻微的或不存在的；大多数患者随着时间的推移会适应。通常以20 Hz的频率，脉冲宽度为250 s启动治疗，可显著提高患者对设备的耐受性，这也是目前推荐的初始刺激参数。与刺激相关的不良反应包括声音改变、咳嗽、呼吸困难、感觉异常、头痛和局部疼痛。随着刺激时间的延长，这些不良反应发生的频率会降低。有些患者在输送电流时会出现声音嘶哑或声带质量的变化以及左颈部区域的轻微刺痛感，还可能会出现主观性的呼吸困难或颈部肌肉收紧的感觉，但肺功能检查是正常的，也有一些患者刺激期间出现咳嗽或咽喉疼痛，这可能需要减小电流强度。有吞咽困难史的儿童在VNS治疗过程中可能出现吞咽困难，调整参数或在用餐时使用磁铁关闭刺激器可能会有所帮助。大多数不良反应，包括许多罕见的不良反应，可通过改变刺激参数控制，其中可能包括改变输出电流和(或)脉冲宽度。

3．3 对睡眠呼吸暂停障碍(SBD)的影响 迷走神经刺激可能对睡眠呼吸暂停综合征有不利影响。在一项对23例接受VNS治疗的成人癫痫患者的前瞻性研究中，57.9%以前没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)的患者出现新发轻至中度睡眠呼吸暂停综合征[24]，而50%的先前存在睡眠呼吸暂停综合征的患者出现呼吸暂停症状的恶化。另外一项18例成人在迷走神经刺激器植入前后系统地进行了多导睡眠图检查，4例无既往无睡眠呼吸暂停综合征的患者在VNS治疗后开始出现睡眠呼吸暂停综合征，而2例先前存在睡眠呼吸暂停综合征的患者中1例病情恶化[25]。5例患者均使用持续气道正压联合体位治疗或VNS参数改变均得到成功治疗。另外以20 Hz的频率和250 μs的脉冲宽度启动VNS治疗可显著降低SBD发生的风险。

3．4 相关喉部不良反应 声音嘶哑是VNS术后最常见的喉部不良反应，多数情况下相关喉部不良反应会随刺激时间的延长减轻或消失。有文献报道，VNS术后3 a喉部不良反应的发生率较术后1 a的发生率显著降低。MENASCU等[26]研究发现，当刺激电流调节到1.0 mA及以上时，患者会出现相关喉部不良反应，当调低参数或关闭刺激器后不良反应消失。ARDESCH等[27]曾试图找到引起声带收缩的刺激电流及脉宽的阈值，但研究发现，当调节到很低的刺激参数时依然会对声带有影响，但不一定会引起声音嘶哑。

4 VNS成本分析

迷走神经刺激是一种经验性治疗，通常手术之前无法预测其有效性。VNS刺激系统一次性手术植入费用昂贵，特别对于因癫痫的影响而经济状况已经变差的家庭更是如此。然而，在癫痫患者漫长的治疗过程中，这个成本接近许多癫痫药物治疗的成本。此外，尽管在癫痫发作频率降低之前可能需要数周至数月，但成本效益研究表明，在长期治疗过程中，VNS治疗的效果可以带来显著的成本节约。这些成本效益随着时间的推移而持续，且足以弥补甚至超过VNS设备本身的成本。随着时间的推移和癫痫发作频率的减少，可以进一步节省成本。一项研究调查了138名难治性癫痫患者的医保利用情况[28]，比较了1 a的基线数据和4 a的季度随访数据，结果显示，在迷走神经刺激器植入和治疗后第一季度开始，急诊就诊次数(减少99%)、住院次数(70%减少)和住院时间(减少67%)显著减少(P<0.05)。VNS治疗后门诊就诊率下降91%，因健康原因不能工作的患者平均数量(P=0.002)和用于治疗健康问题的平均时间(P<0.001)也显著下降。VNS治疗带来的这些益处，除节省医疗费用，进一步反映患者及其护理人员生活质量的积极变化。在美国的一项研究中，来自5个州(n=1 655)的医疗补助数据评估VNS治疗的长期医疗和经济效益，VNS治疗的花费与较低的平均医疗保健费用与癫痫相关的临床事件相关。与VNS前期相比，VNS后期住院、急诊室就诊和门诊就诊均显著减少(P<0.0001)。在VNS后期，严重事件如严重癫痫发作状态、骨折和创伤性头部受伤也减少。尽管VNS治疗的初始费用高，但医保利用率和癫痫发作事件的减少为VNS治疗节省了净成本。

5 适应证选择

1997年美国FDA认证时，VNS疗法限定接受该疗法的患者应为12岁或以上成人和青少年的难治性部分性癫痫发作的辅助治疗，但在同期进行的手术中，尤其欧洲国家的癫痫中心，很多年龄6岁以下的患儿接受VNS并取得良好的治疗效果。在欧盟，VNS治疗被指定为没有年龄限制的部分或全身发作的癫痫发作患者的辅助治疗。另外，年龄、性别、发作类型或综合征、病因学、发作频率或间期痫样放电不能预测VNS治疗的有效性。对于服用的AEDs的类型或数量也不能预测有效性。最近的一项研究也表明，对于创伤后癫痫患者，VNS治疗能够取得良好癫痫发作控制率[29]。

2013-10美国神经病学学会更新了以循证医学证据为基础的VNS癫痫治疗指南[30]，更新后的指南提供了自1999年原指南发布以来关于VNS治疗癫痫的有效性和安全性的数据更新。以前的指南没有对目前正在使用VNS疗法的许多癫痫患者提供指导。自上次更正以来，文献综述发现了1 274份VNS治疗的文章。其中，回顾了216篇文章并回答相关临床问题。临床证据支持在一系列难治性癫痫患者中使用VNS治疗，该循证医学研究对回顾性研究(特别关注刺激强度和大小的研究)仍旧持支持态度。

对适合行VNS治疗的患者应符合以下标准：(1)药物难治性癫痫；(2)癫痫病灶多发或位于重要功能区；(3)排除非癫痫发作；(4)癫痫手术失败。对于适合切除性手术的患者，如颞叶或病灶性新皮质癫痫应首选手术治疗，因手术治疗具有较高的癫痫控制率。最近研究还表明，VNS治疗可用于治疗胼胝体切开术后发作控制不理想的癫痫患者，治疗后其癫痫发作率降低[31]。一项针对376例患者的研究(其中110例在VNS治疗前至少一次开颅手术后失败，266例在VNS治疗前无开颅手术史)显示2组发作减少率均无显著差异(59% vs 57%，P=0.42)[32]。早期(即癫痫发作后2 a内服用2种或3种AED失败后)VNS治疗可产生更高的有效率，并可以减少AED治疗相关的不良反应。对于不依从AED治疗方案的患者，特别是行多种药物治疗的患者，也可能是VNS治疗的良好候选者，因VNS治疗可以保证依从性和减少药物的不良反应[33]。使用VNS的其他考虑因素包括同时有情绪障碍、频繁的急诊室就诊、控制不佳的癫痫发作的住院治疗的患者。

6 展望

6．1 闭环刺激 迷走神经刺激治疗是第一个被批准用于治疗癫痫的植入性装置，它的成功增加了人们对神经刺激治疗难治性癫痫的兴趣。自第一个植入VNS装置至今已经30 a过去了，新的抗癫痫药物也在不断增加，但癫痫发作仍然没能得到很好控制。2010年，国际抗癫痫联盟(ILAE)对难治性癫痫的治疗进行了规范，这使得人们更加清楚地认识到，在癫痫发作的早期即需要考虑选择非药物治疗，而不是一定要等到多种药物尝试治疗失败且不能选择手术治疗时才考虑进行VNS等非药物治疗。

VNS技术的进步提供了一个基于心率变化的发作监测方法。由于绝大多数难治性癫痫发作与心动过速有关，因此可以将心率的快速变化作为癫痫发作的标志物(将标准的VNS疗法从开环刺激转为基于心动过速检测的闭环治疗)[34]。此外，对文献的回顾表明按需磁铁模式刺激的额外好处[35]。这两个观察结果导致VNS技术和最新模式的变化，并将这些和其他功能整合到设备软件中。AspireSR(106型)[36]和SenTiva(1000型)装置可以检测发作性心动过速，然后提供定时刺激以防止癫痫发作并中止癫痫发作。1000型设备可以收集其他数据包括在俯卧位发生的与心动过缓相关的检测，这可以使医生能够制定个体患者策略以降低SUDEP风险。

6．2 关于右侧VNS 目前关于右侧VNS治疗的报道甚少，传统上选择左侧迷走神经而不是右侧作为刺激部位更多的是考虑到安全问题。因右侧迷走神经支配窦房结(SAN)，左侧迷走神经支配房室结(AVN)，所以，理论上讲右侧的VNS可能会导致明显的心脏不良反应，即严重的心动过缓，而左侧的VNS则不会产生这样的不良反应。研究发现，在动物实验中，刺激右侧迷走神经比左侧更容易引起心动过缓；而在对比人类行左侧和右侧VNS术后发现，两侧均可取得同样的效果，且右侧VNS未见明显不良反应。IRIARTE等[37]报道，右侧迷走神经刺激术引起的不良反应虽然罕见，但在长期使用后，依然可能出现延迟性心率失常和晕厥。

另外，未来的研究可能会证明，使用一种形式的神经刺激的同时并不排除使用另一种形式的神经刺激来控制癫痫发作，如先行VNS后，再行脑深部电刺激术(DBS)，或两者顺序相反。因每种控制癫痫发作的机制不同，同样的原理可能也适用于对一种神经刺激没有反应的癫痫发作。

7 结论

迷走神经刺激术开启了神经刺激的新时代，至今其仍然是治疗癫痫最常用的神经刺激方法[38-44]。继第一批患者接受迷走神经刺激器治疗已有30 a，多项研究继续支持其对多种癫痫发作类型和癫痫综合征的有效性，以及提高患者的生活质量。癫痫学家和神经科医生有责任将VNS的治疗结果告知患者以供其选择是否行VNS治疗。

VNS是癫痫治疗中一种有效且相对安全的疗法，许多相关经验是在临床中不断摸索出来的，此外，由于电子技术和癫痫检测技术的进一步发展将确保该装置成为每个癫痫学家用于治疗整个年龄段癫痫的重要手段。