卞 鑫综述， 刘 宇审校

近年来，中枢神经系统疾病发病率逐年上升，数据显示，我国每年新发卒中150～200万例，其中缺血性脑卒中占80%以上；过去20 y，抑郁的发病人群增加近50%，目前全球患病人数近3亿[1]；保守预计2050年全球阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的发病率将上升3倍，这些疾病均严重威胁人类健康及生命安全。目前，对于神经系统疾病的治疗方法有限，效果欠佳，因此寻找新的治疗突破点尤为迫切。

肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system，RAS)是重要的血压和水电解质平衡调节系统。近年来研究发现高血压是AD发生发展的重要危险因素，控制血压可明显改善认知功能障碍[2]，ACEI或ARB药物可通过调节血压或透过血脑屏障直接作用提高认知能力，由此RAS在神经系统中的调节作用逐渐被重视。大量基础研究证实RAS在高血压、认知功能及神经系统疾病中扮演关键角色。本文通过综述RAS在中枢神经系统疾病中的重要作用及作用机制，为进一步深入探讨RAS在神经系统疾病中的生理病理过程中的功能及调节作用提供依据。

1 脑组织中的RAS分布

肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(angioten-sin converting enzyme,ACE)、血管紧张素Ⅰ(angiotensin,AngⅠ)、AngⅡ、Ang Ⅲ等及其相关受体共同组成RAS，并构成了两条关键调节轴：经典轴ACE-AngⅡ-AT1受体(AT1R)和非经典轴ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体(MasR)，二者在中枢神经系统疾病的发生发展中相互调节，相互平衡，其中ACE2-Ang-(1-7)-MasR的活化可显著抑制疾病的发展进程[3]，在此，我们着重介绍该调节轴的主要成分在脑组织中的分布。ACE2广泛分布于小鼠大脑组织(主要聚集于神经元)，大鼠的海马区[4]、大脑皮质中，在缺血性脑卒中时，其在大脑皮质的表达量明显升高。Alenina等[5]采用转基因小鼠模型发现过表达或敲除ACE2均可显著影响动物应激反应及大脑损伤程度，且ACE2的调控作用呈现多途径、多靶点，其作用机制不单单是激活下游的Ang-(1-7)。Ang-(1-7)是一种血管紧张素家族的终末活性产物，与Ang-Ⅱ相互拮抗，主要分布于小脑皮质[6]、海马、下丘脑、延髓及杏仁核[7]，具有扩张血管、调节血压等作用。MasR是可以与Ang-(1-7)特异性结合的G蛋白耦合受体，广泛分布于海马、杏仁核、皮质和舌下神经核等大脑区域。有研究显示，MasR可表达于神经元及神经胶质细胞内的细胞核和线粒体[7]。由此可见，RAS在脑组织已成为独立的调节系统，其与肾脏及其他系统的RAS是否存在关联尚需进一步探讨。

2 RAS在中枢神经系统疾病发病过程中的作用及临床意义

2.1 缺血性脑卒中 缺血性脑卒中是神经系统常见疾病之一，具有较高的致死率和致残率。有研究显示ACEI与ARB类药物均可显著降低缺血性脑卒中发生概率。最近台湾一项研究纳入了5445例高血压合并糖尿病患者，结果显示与ACEI组相比，ARB药物组发生缺血性脑卒中的风险降低了26%[8]。根据研究结果我们推测缺血性脑卒中可能多由AT2受体介导，故ARB类保护作用更加显著。

同时，大量基础研究结果表明RAS与缺血性脑卒中密切相关[9,10]。大鼠大脑缺血部位可引起Ang-(1-7)表达量明显上调，并伴随ACE2及Mas表达的增加，Ang-(1-7)参与了卡托普利对局部脑缺血的神经保护作用[11]，提示Ang-(1-7)/MasR参与了缺血性脑卒中的病理过程。Arroja M等通过体内瞬时大脑中动脉闭塞模型的建立，发现外源性给与Ang-(1-7)可通过降低NOx1表达水平、抑制氧化应激，并上调AT2R、MasR表达量，增加再灌注后的动脉血流量[12]。口服Ang-(1-7)可在不影响血压和脑流量的前提下减轻脑损伤，改善大脑中动脉狭窄所致的神经功能障碍[13]。Ang-(1-7)对缺血性脑卒中的保护作用可能与其可促进血管新生相关。研究表明外源性输注Ang-(1-7)4 w可通过激活Mas/eNOS通路诱导血管新生，改善脑动脉闭塞。综上所述，Ang-(1-7)作为RAS中极其重要的血管紧张素肽段，可能在缺血性脑卒中发挥中枢调节作用。

ACE2催化Ang Ⅱ生成Ang-(1-7)，急性缺血性脑卒中患者血清中ACE2水平显著下降[14]，转基因小鼠过表达ACE2可明显降低神经功能损伤积分、缩小脑动脉缺血范围。有研究揭示ACE2的保护作用可能是通过改变Ang-(1-7)/Ang Ⅱ比例进而调控NADPH/eNOS通路实现的，而不仅局限于对血压的调控作用。 由此可见，ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴的激活可明显改善缺血性脑卒中，可能发展为潜在的治疗新靶点。同时，ACE/Ang Ⅱ/AT1R轴的过度活化可通过收缩血管、促进炎症反应、促进纤维化等引起脑实质细胞的氧化应激反应，造成缺血性脑卒中[15]。

2.2 认知功能障碍、AD 急性脑卒中导致的后遗症包括感觉运动功能异常和认知功能障碍，研究显示卒中后3 m约有30%的患者发生严重痴呆，50%～75%的患者出现不同程度的认知功能障碍。在脑缺血、AD动物模型中，ARB可显著改善脑血管流量，降低对血脑屏障、神经细胞的损伤，改善认知能力[16]，明确了RAS参与大脑认知功能的可能性。ACE2的缺失可导致认知功能下降，其作用机制可能与诱发氧化应激，导致脑源性神经因子下调相关[17]。Ang-(1-7)可提高NO表达，减少神经元丢失，抑制海马区星型胶质细胞的增生，改善由大脑灌注不足引起的认知功能障碍。

海马区是中枢系统参与认知记忆的重要核团，海马神经元的N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)与配体结合后导致Ca2+内流，引发下游信号转导和生物学效应，参与认知过程，且海马、下丘脑等多部位存在Ang Ⅱ及受体与NMDAR的共存。既往研究已证实RAS参与了缺血性脑卒中后的认知功能障碍，调节过程是否存在RAS与NMDAR的相互作用？这将是一个新的研究命题。

AD是一种与年龄相关的神经退行性综合征，主要表现为渐进性的记忆减退和认知功能障碍，其发病机制主要为细胞外由β类淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)构成的淀粉样蛋白斑块及细胞内因tou蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结[18]。研究显示，ACE-AngⅡ-AT1R轴介导了AD的病理过程[19]。AD中ACE表达与活性明显上调，而ACE2酶活性在额中叶皮质可下调50%以上[20]，可见ACE与ACE2呈明显负相关。AngⅡ可通过诱导tau蛋白磷酸化、促进Aβ生成，加速AD进程。尸检AD患者，Kehoe PG等发现额中叶皮质Ang Ⅱ、Ang Ⅲ含量明显升高，与Ang Ⅱ相比，Ang Ⅲ与tau蛋白和Aβ的结合更加紧密[21]。Ang-(1-7)与Ang Ⅱ相互拮抗，在小鼠AD模型中，大脑皮质和海马区Ang-(1-7)表达水平明显降低，且临床纳入AD患者，发现其血清Ang-(-7)浓度显著下降，提示血清Ang-(1-7)水平很可能发展为诊断AD的潜在血清学标志物[22]。同时，大量Meta分析探究了RAS阻滞剂对由年龄及AD引起的认知障碍的改善作用，结果显示ARB、ACEI 均可延缓AD进程，与ACEI相比，ARB类药物对由年龄因素导致的认知能力下降改善作用更显著[23]。但目前，无临床证据支持ARB、ACEI是通过抑制RAS轴改善认知功能障碍，尚需进一步深入探讨，但动物实验证实至少是发挥了部分作用。

2.3 焦虑与抑郁 大脑通过神经递质的释放适应来自生理及社会的变化，压力可作为应激源引起人体的焦虑与抑郁。焦虑表现形式多样，可表现为紧张、恐慌、抑郁及创伤后应激障碍。一部分认知功能失调可因压力的暴露更加严重，重大不可控压力可增加前额皮质儿茶酚胺的释放，减少神经元放电，影响认知功能。

研究证明ACE/Ang Ⅱ/AT1R关键轴的过度活化介导了压力相关性焦虑综合征。Ang Ⅱ及其受体AT1、AT2广泛分布于压力反应区域，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴。压力可导致Ang Ⅱ表达上调，进而导致相关受体的变化，研究证实激活AT1受体可加速疾病发展进程，而AT2受体发挥保护作用[24]。Walther等1998年首次证实ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴参与了焦虑的疾病过程，ACE2的上调可通过激活Mas受体明显改善焦虑样行为[4]，Mas受体的下降可增加小鼠焦虑性行为，影响空间学习能力。Ang-(1-7)在成年大鼠中可发挥抗焦虑作用，杏仁核是大脑介导焦虑的区域，其作用机制可能与抑制杏仁核区的氧化应激反应相关。外源性过表达Ang-(1-7)可通过激活Mas受体改善焦虑性反应[25,26]。以上实验均证实机体可通过ACE2-Ang-(1-7)-MasR通路缓解刺激造成的焦虑情绪，可作为抗焦虑药物的研发靶点。

2.4 其他神经退化性疾病 多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统一种慢性炎症性脱髓鞘疾病。研究显示MS患者脑脊髓液中Ang Ⅱ表达水平明显下降，同时伴随ACE2表达量明显下调[27]。Lund BT等体内建立小鼠MS模型，发现Ang-(1-7)治疗可激活Mas受体，剂量依赖性减轻MS临床症状，明显延缓发展进程，其作用机制可能与调节免疫表型、减少脱髓鞘及脊髓轴突的丧失、抑制脊髓的氧化应激反应相关[28]。帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者Ang-(1-7)、Ang Ⅰ及Ang Ⅱ血清浓度明显下调，而ACE、ACE2水平无明显差异[29]，可能原因是血管紧张素浓度的下降与ACE、ACE2在血循环及大脑中的低活性相关。同时有研究佐证细胞内Ang-(1-7)/Mas受体轴可通过调节线粒体及细胞核内的超氧化物酶水平改善PD的神经退化。

由此可见，RAS在神经退化性疾病中发挥重要作用，Ang Ⅱ受体AT1可通过激活NADPH氧化酶在神经细胞中产生氧化应激导致神经细胞死亡介导神经退化性疾病。有研究将RAS-NF-κB-TLR4信号通路作为神经炎性、退化性疾病的治疗新靶点[30]。但截至目前，尚无大型临床实验正面揭示RAS类药物对中枢系统的神经保护作用，这将是我们探索的方向。

3 问题及展望

RAS是一个古老的自我平衡系统，这个进化系统的复杂性，远远超过了我们熟知的其对血压及水电解质的调节作用。最新研究显示RAS对脑组织作用广泛，包括神经保护、改善认知功能、情绪调节、血管生成和大脑血管舒张等，其中RAS涉及了多条生理病理调控通路。大量实验证实ACE2的活化，可刺激Ang-(1-7)及其受体Mas的产生，对神经系统及血管具有明确的保护作用。因此，我们大胆推测RAS可能是治疗神经系统疾病的一个新方向，而中间产物Ang-(1-7)可能是发挥神经保护作用的潜在干预靶点。另一方面，与其他降压药相比，RAS抑制剂在神经保护及改善认知功能方面更具优势，有些药物可不依赖对血压的调控作用而直接透过血脑屏障改善认知能力。但截至目前为止，还缺乏大量循证医学证据支持应用ACEI或ARB药物可有效治疗认知能力下降或痴呆，但这将是一个研究新方向及治疗新思路。