刘永浩，杨德峰，张 建，金 燕*

(1.吉林大学第二医院 眼科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 放射线科，吉林 长春130041)

增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR )[1]是由于视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE )细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞以及炎性细胞异位游走至玻璃体腔或视网膜前后表面，并发生增生、转分化，合成胶原等细胞外基质成分，在玻璃体腔及视网膜内外表面形成可收缩的细胞性增殖膜，最终牵拉导致视网膜脱离，常发生于孔源性视网膜脱离和眼外伤，是一类常可导致盲目的严重眼病。虽然目前为止PVR发病机制并不完全明确，经过近年来的研究发现，PDGF及其受体是参与该病变的主要细胞因子之一，以其作为治疗靶点用来防治PVR的观念越来越受到关注，本文通过系统阐述PDGF及其受体在PVR发病机制中的作用，旨在积极寻找新的药物来抑制PVR的病变进展。

1 PVR的病理机制

PVR特征是脱离的视网膜和后玻璃体膜的增殖，这些膜的收缩导致了视网膜扭曲并使其分离，将孔源性视网膜脱离转化为牵拉性视网膜脱离，其经过主要包括以下几个步骤：①血-视网膜屏障破坏； ②RPE细胞和胶质细胞的迁移；③迁移细胞的增殖；④细胞膜收缩；⑤细胞外胶原生成；⑥视网膜形成固定皱褶[2]。PVR实质是机体对视网膜脱离损伤的修复过程，根据PVR病理其病程大致可划分为三个相互交错的阶段：炎症期、增生期及瘢痕期[3]。炎症期是以巨噬细胞趋化及浸润为主的慢性炎症阶段；增生期，由多种生长因子[4](血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)TNF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、碱性成纤维生长因子(bFGF)等)、白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等)、粘附分子及其它多种因素参与了RPE细胞和成纤维细胞迁移与增殖的调控；瘢痕期，增殖细胞产生大量胶原纤维等细胞外基质，视网膜表面的增生膜收缩形成固定皱褶，进一步引起牵拉性的视网膜脱离[1]。

2 PDGF及其受体在PVR发病机制中的作用

PDGF是一种促细胞生长和分裂的调节剂，它在血管生成中起着十分重要的作用，它不仅可由活化的血小板合成、储存并释放，还可被一系列细胞合成，包括RPE细胞、内皮细胞、活化的巨噬细胞及SM细胞。PDGF家族包括4个PDGF亚基(A,B,C,D)，这些亚基组合成不同的PDGF类型,即PDGF-A,PDGF-B,PDGF-AB,PDGF-C和PDGF-D[5]。PDGF受体(PDGFR)有两个亚基(α和β)共同组成3种类型，即PDGFRαα，PDGFRββ和PDGFRαβ。

在PVR病变过程中，由于血-视网膜屏障的破坏，血浆中的PDGF释放至玻璃体腔及网膜下，刺激RPE细胞发生迁移和增生，在此过程中，部分RPE细胞在PDGF的刺激下发生转分化，即经历上皮—间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)过程[6]，完全分化的上皮细胞通过改变表型，转变成能合成细胞外基质成分的成纤维细胞和肌成纤维细胞，后者对α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达增强[7]，从而介导细胞外基质成分的收缩[8]，最终增殖膜的收缩引起牵拉性的视网膜脱离。

Cassidy等[9]研究发现,在8名视网膜脱离合并PVR患者的玻璃体样本中，7人的玻璃体内检测到高浓度的PDGF，在10名视网膜脱离不合并PVR患者的玻璃体样本内并没有检测到PDGF，该实验提示PDGF可能参与了PVR的病变过程。经研究发现，无论在人体PVR患眼或实验性PVR模型眼的玻璃体内，PDGF的表达水平明显升高[10]，且以PDGF-C为主要亚型[11]，提示PDGF与PVR的病变过程具有很强的相关性。PDGF-C作为一种潜伏蛋白，需经历蛋白水解过程才能够被激活，研究发现，纤溶酶被认为是激活动物或人体PVR玻璃体切割液中PDGF-C的主要蛋白酶，因此抑制纤溶酶能阻断活性PDGF-C的生成[12]。PDGF-B通过与PDGFR-β结合，可诱导RPE细胞对α-SMA和I型胶原蛋白表达上调[13]，PDGF-B通过激活ERK1/2、P38和Akt信号通路促进RPE细胞的增殖和迁移[14]，这些发现均提示,PDGF可促进PVR的发生。

研究发现实验性PVR的发生主要依赖PDGFR的激活，阻断PDGF并不能阻断PVR的发生[15,16]。Zheng Y[17]等通过实验证实，不表达PDGFR的细胞发展为PVR的潜力低，当重建野生型PDGFR后，细胞可再次发展为PVR,因此，阻断PDGFR可有效阻断实验性PVR的发生。而且与PDGFRβ亚型相比,PDGFRα亚型在PVR患眼的视网膜前增殖膜中的表达水平及活性更高，提示PDGFRα与PVR的病变过程具有更强的相关性[18]。另外，PDGFRα的激活不仅可被PDGF直接激活，还可被一些非PDGF因子(如：FGF、EGF、胰岛素等)间接激活[19]，PDGFRα被激活后可延长苏氨酸蛋白激酶的活性，同时降低P53的表达水平，这些途径均可促进细胞的存活、增生和收缩，进而诱导PVR的进展[20]。综上所述，这些研究提示PDGFR信号至少会通过增强RPE细胞的EMT过程从而促进PVR的病变进展。

3 展望

近年来，随着对PVR发病机制了解的深入，PVR的治疗不局限于手术，研发新的药物防治PVR逐渐受到研究者们的青睐。目前，实验室研发的可能用于防治PVR的药物有以下几大类：抗炎药；抗增殖药；抑制细胞迁移的药；抗生长因子/生长因子通路抑制剂。研究发现PDGF及其受体抑制剂，如达沙替尼，在体外试验中能抑制PRE细胞在EMT过程中迁移、增殖和收缩的能力，在动物体内试验中亦能抑制实验诱导的PVR患眼发生牵拉性视网膜脱离[21]。以PDGF/PDGFR信号为靶向的抑制剂可能成为抑制PVR进展的新的治疗方法，未来联合其他抗PVR药物来共同防治PVR的进展，为药物防治PVR提供新的手段。