曲若宁，凡炼炼，杨宗辉

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033)

硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)是一种非特异的免疫抑制剂。用于治疗激素无效或依赖者以及不能使用水杨酸偶氮磺胺吡啶或不能行手术治疗的溃疡性结肠炎患者。约10-28%的患者经历与硫嘌呤治疗相关的不良药物反应，其中最严重的反应是骨髓抑制，通常表现为白细胞减少，其发生率大约为2-5%[1]。本文临床药师就一例口服硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎引起白细胞减少症的病例做一分析与监护，对替代药物治疗提出建议方案，体现临床药师在临床工作中发挥积极作用。

1 临床资料

患者高某，女，38岁，身高153 cm，体重45 kg，BMI17.5 kg/m2，已婚，汉族，江苏盐城市人。因“腹泻3年余，加重血便2年，再发2月余”，门诊诊断为“溃疡性结肠炎”，与2014年7月24日收入我科。患者于3余年前无意中出现解稀黄色水样便，约4-5次/天，至当地医院就诊，行肠镜提示“炎症性肠病”，予激素治疗后好转。于2013年12月在我院进一步治疗考虑诊断“溃疡性结肠炎”，给予激素联合美沙拉嗪治疗鲜血便仍10余次，考虑患者中度溃疡性结肠炎缓解期合并激素依赖可能性大，口服免疫抑制剂硫唑嘌呤片50 mg，1/日联合激素维持治疗，鲜血便减至4-5次，症状缓解并持续服用“硫唑嘌呤”。2014年2月就诊于当地医院复查血常规白细胞降低，不规律服用“硫唑嘌呤”后，血便症状再次发作。为进一步诊治来我院就诊。自发病以来，病人精神状态可，体力下降，食欲食量下降，睡眠可，体重下降约10 kg，大便如前所述，小便正常。既往溃疡性结肠炎3余年。个人史、家族史均无特殊。辅助检查：血常规：白细胞计数 3.04×109/L，淋巴细胞计数 1.00×109/L，红细胞计数 3.45×109/L，血红蛋白103 g/L，单核细胞% 10.7%。凝血系列：血浆D-二聚体 0.55 μg/ml，凝血酶原时间13.2 s，纤维蛋白原 2.57 g/L，纤维蛋白降解产物 1.09 μg/ml，凝血酶时间 18.1 s，凝血酶原时间国际标准化1.0。尿常规：红细胞血红蛋白 50.0/ul，红细胞计数 8.8/HP。粪便：粪颜色：红棕色，硬度糊状，粪转铁蛋白阳性，粪隐血 +++。肝功+离子：白蛋白41 g/L，钾 3.2 mmol/L，肌酐 47 μmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.97 mmol/L。C反应蛋白：3.22 mg/L，红细胞沉降率 35 mm/H。肠镜：炎性肠病。入院诊断：溃疡性结肠炎。

入院后予以灌肠、抑酸、补液支持等治疗。2014年7月25日血常规提示：白细胞计数3.04×109/L、红细胞计数3.45×1012/L、淋巴细胞25.4%、中性粒细胞61.9%、血小板计数169×109/L、于2014年7月29日肠镜检查，提示全结肠溃疡。考虑患者溃疡性结肠炎较重，加用“头孢匹胺”等抗炎药物，继续予以灌肠、抑酸、补液支持等治疗。

2 讨论

2.1 硫唑嘌呤与白细胞减少症的关联性评价

通过查阅文献对硫唑嘌呤与白细胞减少症的关联性进行评价，具体分析如下：(1)该患者自2013年12月25日起口服硫唑嘌呤片50 mg，1/日联合醋酸泼尼松片，15 mg，口服，1/日至2014年2月，期间未自行服用其他药物。其中醋酸泼尼松片未见相关不良反应报道。(2)硫唑嘌呤的主要不良反应为骨髓抑制，常见于白细胞减少症。(3)此不良反应为时间剂量依赖性，患者服用时间较长，可能会出现骨髓抑制的不良反应。通过分析可判定患者长期服用硫唑嘌呤引起白细胞减少症，临床医生同意药师的分析，并立即停药。

2.2 硫唑嘌呤产生骨髓抑制的机制

AZA的代谢通过一系列的生化反应通路在肝脏中变成6-巯基嘌呤(6-MP)。与毒性有关的主要为通过三种代谢途径产生的6-MP的活性代谢产物，如通过黄嘌呤氧化被灭活成6-硫脲酸(6-TU)，通过硫嘌呤甲基转移酶(TMPT)活化成6-甲基巯基嘌呤核糖核苷酸(6-MMPR)，通过次黄嘌呤磷酸核糖转移酶HPRT、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)和鸟苷单磷酸合成酶(GMPS)变成有治疗作用的6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)。硫唑嘌呤不良反应的发生及其疗效存在个体差异，TPMT是主要的酶，其活化决定6-MP和6-TGN的代谢水平[2]。6-MMP水平与肝毒性有关，一些IBD患者优先代谢巯基嘌呤类药物成6-MMPR，也可以解释为什么有些患者发展成毒性代谢物积累副作用，最终不能维持巯基嘌呤类药物的治疗。6-TGN与治疗免疫抑制活性有关，过量的代谢增加骨髓抑制的风险。药物基因组学研究指示基因影响巯基嘌呤代谢酶的活性，代谢酶能够改变巯基嘌呤活性与毒性代谢产物的水平[3]。

TMPT的活性与AZA的临床反应是相反的，不同的基因多态性编码TPMT活性的水平。TPMT可以摧毁毒性代谢物6-MMPR的形成。一个META分析发现，TPMT的多态性与不良反应和骨髓抑制有关，与肝脏毒性胰腺炎无关。高水平的TPMT活性可以引起较高的6-MP分解导致较高的6-MMP,减少6-TGN水平，低TMPT和高6-TGN与白血球减少的高风险有关[2]。

2.3 硫唑嘌呤致骨髓抑制的预防

有文献建议在开始AZA治疗前，可通过硫嘌呤甲基转移酶TPMT基因分析或酶活性测定，来预防骨髓抑制的发生。用药前作TPMT基因或表型分析，可能通过控制合适剂量而有助于减少发生毒性的危险，研究发现检测TMPT活性与标准的治疗剂量比较可能导致花费成本增加。但有研究表明。使用这个策略，从最初的相应是延长的，可能花费6个月达到治疗响应。与传统的巯基嘌呤剂量相比，检测TMPT可以快速达到预期疗效比传统AZA从低剂量开始，渐渐增加剂量的服药方法具有较低的花费。

欧美共识意见中推荐应用AZA前应检查 TPMT基因型或活性，对基因突变者避免使用AZA或在严密监测下减量应用，定期监测白细胞计数(WBC)[4]。对于不能检测TPMT基因或表型测定的情况，为预防骨髓抑制的发生，可在用药前作血常规检查，并常规监测检查：从低剂量每天50 mg开始，每周检测WBC和肝功能，在第2月，增加剂量，每2周1次WBC和肝功能，然后每1-3个月1次作全血常规测定。骨髓抑制可发生于任何时候(最长见于用药后11年)。因此，用药过程中应保持监测检查[4]。

2.4 患者白细胞减少症的处理

患者2014年7月25日白细胞计数低至3.04×109/L，考虑药源性可能性大，立即停药。替代AZA治疗UC的药物有环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(TNFɑ)。一篇荟萃分析提示抗TNFɑ制剂对于常规药物治疗无效的中、重度UC有较好的疗效，可以诱导UC短期应答，降低结肠切除率，严重不良反应的发生率低[5]。根据患者病情加重及我院药品品种情况，药师建议患者使用英夫利西单抗替换硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎同时给予重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞。按照患者体重计算，首次给予英夫利西单抗200 mg，然后再第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量，医生采纳药师建议。经上述治疗15天后，患者的白细胞计数指标较前升高，病情有所好转。