柳柯 龚树生*

1首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科

2北京市临床医学研究所

当前，国内外听觉研究的一个显著趋势是更加关注内耳的隐匿性病变。相比于过去研究重点关注的听阈变化，有些患者病变的特点是听阈无变化或仅有暂时性阈移（Transient Threshold shifts,TTS），却常表现为嘈杂环境下言语识别能力的下降，而长期噪声暴露史可为发现这类隐匿型病变提供帮助。这种隐匿性病变的另一个特点是对抗衰老或耳毒性药物损害能力的下降，患者常在老年阶段到来之前（部分甚至是在青壮年阶段）即出现老年性聋的表现。目前，国际上将这种听功能损害形式命名为‘隐匿性听力损失’（Hidden Hearing Loss,HHL）[1-6]；国内也有学者称之为‘隐性听力损失’，两种称谓仅是英文译法上的不同，其所代表的含义是相同的，将来如能统一中文的称谓似乎更好。

隐匿性听力损失概念的提出，推动了耳神经科学的发展。过去几十年中，外周听觉研究的重心多在耳蜗毛细胞、听神经以及血管纹等结构的病变上，基于这些研究，人们对耳蜗内部结构和功能的理解显著加深，这种认知水平的提高与飞速发展的新技术手段相融合，催生了耳神经科学在基础研究和临床应用两方面的繁荣景象。然而，基于上述结构和功能的研究依然无法阐明隐匿性听力损失的致病机制；即人们无法解释在毛细胞、听神经和血管纹等结构都似乎正常的情况下，为什么存在言语识别能力的下降？为什么有些纯音测听或者是ABR阈值检测看起来正常的受试者，其听功能却表现出明显异常的状况？例如无听阈变化的耳鸣或听觉过敏等。这些疑问在现实生活中是如此普遍，以至于临床医生和研究人员都无法回避，只能在听觉外周和中枢两个领域苦苦探索以寻求答案。

在这样的背景下，针对耳蜗内部神经元之间突触结构与功能的研究开始兴起，而其中研究最为深入的结构无疑是耳蜗带状突触（cochlear ribbon synapses）[7-10]。研究表明，耳蜗内毛细胞与I型听神经纤维末梢间的突触连接负责声音信号向中枢的高效传输。由于它是声音传导通路上第一个突触结构，因此这个突触工作的效能实际上决定了声音信号向大脑听觉中枢传递的质和量。由于内毛细胞突触囊泡释放存在不同模式，比如，目前至少已经发现了由强到弱三种囊泡释放方式：Bulk，Regular，以及‘kiss-and-run’[11]，这种突触囊泡释放方式的区别构成了耳蜗首次声音编码作用的重要基础。对I型听神经纤维在内毛细胞表面分布的研究是另外一个需要阐述的进展。研究显示，超过一半的I型听神经纤维分布在内毛细胞的柱细胞一侧，这些神经纤维通常表现为高阈值、低自发放电特性，具有嘈杂环境中听觉感受的处理功能；目前认为，言语识别能力的下降与柱细胞侧神经纤维及其突触结构的损害密切相关，这或许可以解释隐匿性听力损失阈值正常而言语识别能力下降的异常表现[12-14]。最近有研究认为，隐匿性听力损失的发生和突触后听神经纤维暂时性脱髓鞘有关[15]，不过此类研究的报道依然十分少见，确切的结论还需要在今后的研究中加以验证。

无论从基础研究还是临床评价的角度，目前对隐匿性听力损失进行系统检测的条件尚未成熟。但是根据已经获得的证据，可对其进行一定程度的推测。动物实验和临床检测显示，听神经复合动作电位、耳蜗电图以及ABR I波幅值和潜伏期等指标对推断HHL有所帮助，尽管在临床上对ABR I波幅值变化进行精确计算尚存困难，需要今后在波形记录和分析方法方面进行改进，但其仍可作为具有一定客观性的检测指标[1]。

毫无疑问，在临床上评价耳蜗带状突触功能需要整合更多的方法和指标，比如对患者进行响度测试可能具有一定价值；研究显示，耳蜗带状突触病患者声音响度适应性要显著低于正常人，这反映了带状突触病患者对高强度声音刺激的感知、编码和防御能力的缺陷[16]。无听阈变化的耳鸣也可能是隐匿性听力损失的一种形式，采用包括ABR在内的多种客观手段对此类患者进行检测，可能发现可计量的评价指标。目前，国内外学者正对此进行深入研究，期待在不远的将来能得到满意的结果。

隐匿性听力损失及其与带状突触关系的研究正在更新人们对听觉和听觉损害的认知。研究表明，即使在65dB SPL非结构噪声暴露下（2个月），成年动物的听觉认知功能即可受到损害[17]。现代社会存在多种噪声源，比如汽车、飞行器、军事噪声、摇滚及交响音乐以及某些工具发出的音响等。而目前国际及国内职业噪声标准所认定的安全界限是85dBA以下，每天暴露时间不超过8小时，因此可以肯定的是，上述噪声长期暴露对听功能的影响远比我们想象的严重[18,19]。除了噪声以外，耳蜗带状突触也是耳毒性药物优先攻击的靶点，在药物进入内耳后，带状突触的损伤可能在毛细胞和听神经损害之前就已经发生了[20]。衰老因素对耳蜗带状突触的影响也是当前研究的热点，之前的研究证实，带状突触数量的减少和结构的损害是耳蜗老化的初始事件之一[21]。最新研究表明，若在老化过程中提高耳蜗组织的自噬作用，老年性聋或可得到一定延缓；在此过程中，带状突触损害有所减轻[22]。

由于隐匿性听力损失和听神经病都涉及耳蜗带状突触病变，两者在发病机制上存在部分重叠，有时容易造成混淆，所以有必要理清二者间的关系。至少在听功能检测上，HHL和听神经病的差别十分显著；听神经病的ABR检测表现为阈值显著升高甚至波形无法引出，而HHL在ABR阈值检测上通常难以发现异常表现。研究显示，听神经病的突触病变多由遗传因素引起。比如Otof基因敲除动物ABR无法引出，耳蜗内毛细胞胞吐作用几乎完全消失，表明该基因功能和突触囊泡的释放密切相关[10]。这类基因缺陷患者人工耳蜗植入效果多比较理想，进一步验证了其致病关键部位在耳蜗带状突触[23]。在动物模型上，已有针对突触型听神经病（Otof基因敲除）进行基因治疗的报道[24,25]；而针对Otof致病突变的基因编辑研究也正在进行，其后续进展值得我们密切关注。近年来新的耳蜗带状突触相关基因逐渐被发现，但是相关基因功能的研究还需进一步深化[26]。值得关注的是，近年来Tobias等提出了获得性听神经病的概念（Acquired auditory synaptopathies）[27]，在听神经病的发病机制中融合了噪声、衰老等非遗传因素。另一方面，隐匿性听力损失的产生也不能排除遗传因素的影响，某些基因缺陷可以导致机体对外部刺激易感性的增强，噪声、衰老和药物等因素对这些患者的影响显然更为显著，但是相关的研究证据依然十分缺乏。总体上看，隐匿性听力损失和突触型听神经病在发病机制上的界限变得逐渐模糊了。

从基础研究的角度对隐匿性听力损失实施干预是可行的。神经生长因子NT3对噪声暴露导致的小鼠耳蜗带状突触病变具有修复作用[28]，而携带目的基因的腺相关病毒内耳递送则是实施干预的重要手段[29]；当然，上述研究结论如能在大动物模型上得到验证其意义将会更加重大[30,31]。另一方面，隐匿性听力损失的干预在临床上尚无报道，其原因主要在于以下两个方面：1）目前的临床检测手段尚不足以对隐匿性听力损失做出明确诊断，目前检测的结果只能是帮助医生做出推测；2）隐匿性听力损失的临床特点决定了其并不适合采用手术或基因导入的干预方式，这些手段对于隐匿性听力损失而言显然过于激进了。对于隐匿性听力损失而言，尽量规避或减少接触危险因素是更加现实有效的干预策略。更理想的方式是寻求具有突触稳定或保护功能的药物，采用目前临床常规给药方式，使药物成分充分进入内耳并有效作用于耳蜗带状突触。因此，这类药物的研发和应用要重点考虑突触的靶向性和生物安全性。