李 明 周博洋 李邻峰

近年来，肿瘤免疫治疗已成为一种治疗恶性肿瘤的重要手段。免疫治疗通过激活机体的免疫系统，重新识别和清除肿瘤细胞。目前研究广泛的免疫检查点包括细胞毒性T细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)通路和程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性细胞死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通路[1,2]。在免疫应答中，PD-1/PD-L1通路能够抑制T细胞活化，诱导淋巴细胞凋亡，维持自身免疫耐受。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过其高表达PD-L1与淋巴细胞表面PD-1的结合，抑制淋巴细胞的功能，从而逃脱免疫系统的监视和杀伤。PD-1/PD-L1抑制剂阻断了上述抑制性信号通路，增强了T细胞免疫应答，起到抗肿瘤作用。目前被美国食品药品监督管理局批准用于临床治疗的PD-1抑制剂有尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)，均为人源化IgG4单克隆抗体[1]；用于临床治疗的PD-L1抑制剂有阿替珠单抗(atezolizumab)，为人源化IgG1单克隆抗体[2]。这些免疫治疗药物被广泛用于恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、转移性尿路上皮癌等恶性肿瘤的治疗[1,2]。

PD-1/PD-L1抑制剂在增强T细胞抗肿瘤功能的同时，也会产生免疫应答介导的毒副作用，称之为免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)[3]。irAEs可累及多种组织器官，如肺、肝、结肠、垂体和皮肤等，造成咳嗽、恶心、腹泻、瘙痒、皮疹等不适[1,4]。皮肤不良反应是最常见的irAE，约40%患者有不同程度的皮肤不良反应[3,5]。大部分皮肤不良反应为轻中度，通过对症支持治疗可得到良好控制，其中，斑丘疹样皮疹、瘙痒症和白癜风是常见的皮肤不良反应[3]。然而，一些严重的皮肤不良反应也可能直接威胁患者的生命，如Steven-Johnson综合征、大疱性类天疱疮等[3-5]。因此，本文对PD-1/PD-L1抑制剂的皮肤不良反应等进行相关综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的皮肤不良反应与治疗方案

1.1 斑丘疹样皮疹 斑丘疹样皮疹是常见的皮肤不良反应之一[3,6]。皮疹多发生于免疫治疗数周后，主要分布于躯干，逐渐向四肢蔓延，通常不累及面部。临床表现无特异性，为淡红色斑疹、斑丘疹，可有少许细小鳞屑，通常伴有瘙痒、烧灼感，也可无不适症状。然而，这种非特异性皮损可能是由药物引发的其他特征性皮肤病的初始表现，例如苔藓样皮疹、银屑病、大疱性类天疱疮、多形红斑等。因此，对于不典型、持续性的皮疹，皮肤组织病理检查是必要的[3]。

对于此类皮疹，如皮疹面积≤30%体表面积，可维持原剂量的免疫治疗，同时外用糖皮质激素、口服抗组胺药物治疗1～2周；如皮疹无改善或加重，应暂停免疫治疗，并考虑糖皮质激素0.5～1 mg/(kg·d)系统治疗。如皮疹面积>30%体表面积，应暂停免疫治疗，予以外用糖皮质激素、口服抗组胺药和糖皮质激素(1 mg/kg·d)治疗皮疹。如皮疹好转，则在1个月内逐渐减少激素剂量，当激素剂量<10 mg/d时恢复免疫治疗。如皮损无改善或加重，则永久终止免疫治疗，当出现大疱、剥脱性皮炎、黏膜溃疡、面部水肿、尼氏征阳性，伴发热等情况时，应永久终止PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并予以支持治疗[3]。

1.2 瘙痒症 作为常见的皮肤不良反应之一，瘙痒症可累及11%～21%患者[3]，严重影响患者的生活质量。针对瘙痒症，可先维持原剂量的免疫治疗，在涂抹保湿剂和加强日光防护的基础上，可外用中效至强效糖皮质激素、口服抗组胺药物治疗。如治疗2周后症状无改善或加重，可考虑联合短期口服糖皮质激素0.5～1 mg/(kg·d)治疗或调整PD-1/PD-L1抑制剂的剂量。如治疗2周后症状仍无改善或加重，可终止PD-1/PD-L1抑制剂治疗[6]。

1.3 白癜风 2.4%～10.7%患者出现白癜风样皮损，且多为晚期黑素瘤患者，这可能由于增强活性的T细胞在发挥抗黑素瘤免疫应答的同时，通过黑素瘤细胞和正常黑素细胞共同表达的分化抗原(如gp100、Melan A、tyrosinase)，对正常黑素细胞发生交叉反应[7-9]。然而，也有晚期肝癌[8]、肺腺癌[9]、急性髓系白血病[10]患者应用nivolumab治疗后出现白癜风的病例报道，这提示相关发病机制有待进一步研究。白癜风通常发生于免疫治疗开始数月之后，一般与药物剂量无关。因为本病不直接威胁患者生命，所以大部分患者可在做好日光防护的同时维持免疫治疗，色素脱失斑可外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂治疗或联合光疗[3,6]。

1.4 苔藓样皮疹 苔藓样皮疹临床表现多样，可呈紫红色扁平丘疹、斑块，表面可见Wickham纹，即典型的扁平苔藓，也可表现为红色丘疹、斑块，瘙痒程度不一。皮损主要分布于躯干和四肢，也可累及掌跖部位和腹股沟、会阴等褶皱部位，查体时应注意有无黏膜损害[3,11-13]。苔藓样皮疹主要通过皮肤组织病理检查确诊，表现为表真皮交界处带状致密的淋巴组织细胞浸润，可伴嗜酸粒细胞浸润，表皮可见角化过度、颗粒层增厚、棘层肥厚、海绵水肿和散在坏死的角质形成细胞[3,11,14]。大部分患者通过外用糖皮质激素可控制皮疹和症状，效果不佳者可联合窄谱UVB或口服糖皮质激素治疗，少数皮疹严重患者需暂停或终止免疫治疗[3,13,14]。

1.5 银屑病 相关研究显示Th1和Th17细胞参与了银屑病的发病过程，而PD-1/PD-L1通路可以下调Th1和Th17细胞活性。因此，PD-1/PD-L1抑制剂可能通过阻断该通路，增强Th1和Th17细胞活性导致银屑病发生或原有银屑病复发[15，16]。有临床研究显示，有银屑病既往史是本病发生的危险因素；相较于无既往史的患者，有既往史患者发生银屑病样皮疹的时间更短[17]。皮疹多位于躯干、四肢，也可累及皮肤褶皱部位、面部[3，18]。多数患者不需要终止或暂停药物治疗，可予以糖皮质激素、维生素D3衍生物外用和紫外线照射治疗；外用药物不佳时可联合糖皮质激素或维A酸类药物口服[3，17]。

1.6 Steven-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症 Steven-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症是少见的皮肤不良反应，但可直接威胁患者生命。目前发病机制尚不明确，推测可能同PD-1/PD-L1抑制剂打破皮肤内T细胞亚群间平衡有关[19]。本病潜伏期长短不一，从10天至6个月不等，临床表现为广泛分布的红斑、水疱、皮肤剥脱，尼氏征阳性，可出现严重的黏膜糜烂、发热等[19-22]。对于这类皮损，应永久性终止PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并积极对症支持治疗，应用大剂量糖皮质激素[泼尼松1～2 mg/(kg·d)]并逐渐减量是必要的，也可短期应用免疫球蛋白治疗[20-22]。对于糖皮质激素治疗抵抗的患者，可应用环孢素、TNF-α单抗治疗皮损[19]。

1.7 大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid，BP) 目前，免疫治疗相关BP的发生机制仍不明确，推测肿瘤细胞和皮肤基底膜带存在共同抗原表位，导致交叉反应的发生，从而形成水疱[23]；PD-1/PD-L1抑制剂使自身免疫性T细胞逃逸免疫监视，同时增强了B细胞产生抗原特异性抗体的能力[24]。相关研究显示水疱通常在免疫治疗开始后6～8个月后发生，约57.1%患者在水疱出现前有非特异性瘙痒性皮损[25]。对于皮损较轻的患者，可外用糖皮质激素治疗；如皮损较重，应停止免疫治疗，予以糖皮质激素系统治疗(初始剂量1 mg/(kg·d)),持续时间根据治疗反应调整，逐渐减少激素剂量；可同时口服多西环素、烟酰胺治疗[25，26]。对于激素治疗抵抗的患者，可选择硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂治疗，也可用利妥昔单抗治疗的临床报道[26，27]。此外，Anastasopoulou等[28]报道了1例黑素瘤患者使用nivolumab治疗后出现BP样皮损，更换为pembrolizumab治疗后皮损未加重。

目前，PD-1/PD-L1抑制剂所致皮肤不良反应的临床报道不断出现。除上述疾病种类，皮肤不良反应还包括脱发、头发卷曲、结节病、环状肉芽肿、角层内脓疱性药疹、发疹性角化棘皮瘤、黏膜类天疱疮等[4，5，29-35]。

2 皮肤不良反应与PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效

临床研究显示一些抗肿瘤药物的皮肤不良反应和临床疗效存在相关性。对于PD-1/PD-L1抑制剂，Min Lee等[36]发现，出现皮肤不良反应患者的客观有效率明显高于无皮肤不良反应患者(65.0% vs 17.0%，P=0.0007)，并且前者的无进展生存期和总体生存期均长于后者(P<0.001,P=0.0203)。Freeman-Keller等[37]回顾分析nivolumab治疗黑素瘤的情况后发现，同未出现斑丘疹样皮疹患者相比，出现斑丘疹样皮疹患者的总生存期明显延长(P=0.001)，出现白癜风的患者也得到类似结果(P=0.012)。在一项使用pembrolizumab治疗黑素瘤的前瞻性观察研究中，Hua等[7]发现出现白癜风患者的客观缓解率明显高于未出现白癜风患者(71% vs 28%，P=0.002)。上述研究显示皮肤不良反应，尤其是斑丘疹样皮疹和白癜风，可能同PD-1/PD-L1抑制剂的疗效存在相关性；皮肤不良反应可能成为一种预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的指标，这有待大规模多中心临床研究的进一步验证。

3 系统应用糖皮质激素与PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效

系统应用糖皮质激素可通过抑制T、B细胞改善irAEs的临床表现和症状，同时可能减低免疫治疗的效果。在一项针对nivolumab治疗晚期黑素瘤患者的回顾性研究中,Weber等[38]发现，系统应用糖皮质激素控制irAEs和未系统应用糖皮质激素控制irAEs相比，患者的客观有效率无明显差别(29.8% vs 31.8%,P=0.736)，提示系统糖皮质激素治疗可能并不影响免疫治疗的疗效，但这仍需要进一步的临床研究。

4 结语

同传统化学药物治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂显示出良好的有效率，延长了患者的生存时间。然而，PD-1/PD-L1抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时，不可避免地发生一些药物相关不良反应，尤其是皮肤不良反应，这些不良反应可以出现在药物治疗的开始、过程中甚至结束后。因此，皮肤科医生需要掌握相关药物的皮肤不良反应，这样有助于做出准确的临床诊断并制定合理完善的治疗方案，避免患者发生不必要的免疫治疗中断，延长患者总体生存期，提高患者的生活质量。