孙艳秋， 罗鑫刚， 梁利平， 常燕群

孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders，ASD)是一种起病于童年早期由环境和遗传因素共同作用引起的大脑广泛发育障碍性疾病，具有社会互动、交流交往障碍，异常的重复刻板行为、兴趣范围狭窄及有限和受阻的日常生活活动的临床特征，同时可伴有感知觉异常、睡眠障碍以及胃肠道问题等[1-2]。近年来神经生物学领域的研究表明神经元发育、可塑性、突触连接功能、神经环路的异常参与了ASD发生的过程。由于ASD具体的发病原因及病理机制尚不清楚，至今还缺乏合理有效的治疗方法。

迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)以自主神经功能调节为核心，使外周神经至大脑网络结构的连接成为可能，从而起到调节机体功能的作用。目前VNS已逐渐成为癫痫、痴呆、抑郁以及睡眠障碍等疾病的有效辅助治疗方法，且有相关研究表明，ASD与癫痫、抑郁症以及睡眠障碍等的发病机制可能有重叠，故VNS可能对这几种疾病的共同途径起到治疗作用[3]。但VNS起到治疗作用的具体机制尚不明确。近年VNS在合并癫痫或脑电图示癫痫样放电的ASD儿童身上有所应用，并起到了改善其临床症状的治疗作用[4-6]。故本文总结了近年来VNS改善ASD核心症状的相关研究及逻辑可行性，以期VNS可以成为改善ASD的临床核心症状的有效治疗方法。

1 迷走神经的组成及作用机制

迷走神经是混合神经，其传入纤维可通过孤束核投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并通过延髓网状结构投射到其他皮质区域，是12对颅神经中分布最广泛的一支，可影响包括脑在内的多个内脏器官的功能。通过刺激迷走神经主干或体表分支，增加其上行传入冲动，弥散投射至孤束核、丘脑、下丘脑、大脑皮质等，从而起到调节大脑功能性活动的作用[7]。研究表明，迷走神经传入纤维可以通过孤束核投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并通过延髓网状结构投射到其他皮质区域，起到调节大脑网络结构的作用；VNS可以通过孤束核传递到蓝斑，引起蓝斑释放去甲肾上腺素，从而间接刺激中缝背核释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)；VNS也可通过孤束核间接的增加γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的释放，从而降低谷氨酸的分泌，起到调节情绪及降低大脑边缘叶异常放电的作用[8-9]。

2 迷走神经刺激疗法的治疗进展

VNS可直接和间接地通过慢性间歇性重复电刺激迷走神经可以调制皮质下和皮质的脑功能，现已被广泛应用于难治性癫痫、抑郁症、阿尔茨海默病、偏头痛、多发性硬化症、睡眠障碍和进食障碍等疾病的研究中。传统的VNS需要手术，手术的难度较大，术后需长期携带仪器，有感染的风险，从而阻碍了它在更广泛人群中的应用。而基于中医耳穴疗法的经皮电刺激迷走神经耳支的神经纤维，能够起到相同的调控中枢神经系统的作用，且研究证实其可改善癫痫及抑郁症等疾病的临床症状[3,10]。实施经皮电刺激迷走神经无需手术，没有术后感染的风险，且保持了传统VNS刺激的治疗效应，实现了以自主神经功能调节为核心，开拓了外周神经-脑网络-机体功能整体调节的新原理，已在癫痫共患ASD、抑郁症和睡眠障碍等的治疗上取得了突破，将来有可能成为ASD的有效治疗手段。

3 迷走神经刺激改善ASD儿童机体功能的进展

3.1 VNS可调节ASD儿童的社会交流交往功能 迷走神经是调节自主神经系统、社会情感功能和适应性行为的关键。社会交往过程的形成需要听觉、发音器官，呼吸肌及面部表情等的参与，迷走神经可以通过其主干及其侧支发出的迷走神经活动使这些器官协调运动，从而调节社会交往活动。功能神经影像学和神经化学研究表明，VNS可以激活调控社交和情绪相关脑区的迷走神经侧支[11]。Chan等[12]研究发现ASD儿童表现出面部表情单一，语音语调及言语感知异常，呼名反应差等迷走神经低活动水平的特征，且能被通过增加迷走神经活动水平的疗法所改善。Hull等[5]研究表明VNS刺激后的高迷走神经活动水平可以改善ASD儿童的社交技能，且可增加其与父母之间的互动反应和积极的社会情感效应。Giordano等[13]研究也发现VNS可以改善难治性癫痫合并ASD儿童的言语和认知功能。因此VNS很可能会成为一种新的ASD的治疗方法，可以起到有效改善自闭症患儿的核心症状的作用。

3.2 VNS可调节ASD儿童的大脑网络结构 相关研究表明，大部分ASD儿童幼年早期的脑体积显著大于正常同龄儿标准，这种脑体积的异常发育可能会破坏脑神经网络连接，造成不同功能脑区之间的神经网络连接不同步，导致低级脑区和高级脑区之间的功能失调，表现为ASD儿童过分关注事物的细节，无法将局部信息统合为一个整体，且ASD儿童右脑岛前部和后部灰质体积的改变、胼胝体体积较小，进一步表明其脑功能连接存在异常，以致在行为学上表现为对低级脑区基本信息的保留甚至增强，难以执行语法、语义的加工和工作记忆的异常等现象[14]。Cheng等[15]研究证实，额叶、颞叶、顶叶皮质和皮质下结构(丘脑、杏仁核和海马)之间的异常功能连接参与ASD儿童的社交功能障碍和重复刻板行为的发生。Frangos等[11]研究表明，VNS可以调节皮质和皮质下(特别是杏仁核和丘脑)功能，可以改善ASD儿童一些被干扰的脑功能。Fraschini等[16]在难治性癫痫患儿中发现VNS可以诱导出更加整合的大脑网络连接和平衡的大脑拓扑结构，重新组织大脑的功能性连接，从而使大脑网状结构发挥更加有效的作用。虽有研究证实VNS可以调节和改善ASD儿童的大脑功能连接状态，但并未有研究证实VNS可以改善ASD儿童的重复刻板行为。

3.3 VNS可调节ASD儿童的免疫功能 神经系统在调节免疫和炎症反应方面起着关键作用，尤其是通过迷走神经的信号传导将身体炎症状态的信息传递给大脑皮层的网络系统，从而起到调节免疫的作用。相关研究表明ASD儿童脑内存在小胶质细胞过度活化的现象，而小胶质细胞在中枢神经系统具有免疫监视和防御功能，表明中枢神经系统免疫功能失调及炎症反应可能是其神经元发育及脑网络功能异常连接的原因之一[17]。

研究证实，ASD儿童免疫系统功能的失调和改变可能会影响胚胎发生的一系列神经学过程，造成脑脊液和血液中促炎性细胞因子释放的增加，且这些异常的免疫应答反应与ASD儿童表现出的社会交流、交往障碍具有相关性[18]。Huffman等[19]发现VNS可以减少脂多糖诱导脑损伤小鼠细胞因子肿瘤坏死因子α的整体水平，减轻脑组织炎症，并逆转小胶质细胞形态的改变，起到改善认知反应的作用。Lerman等[20]研究表明，VNS可下调白细胞介素-1β、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子、趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白、单核细胞趋化蛋白-1的释放，从而改善全身的炎症反应。但目前尚未见VNS在ASD儿童改善免疫功能及认知功能方面的相关研究，需要进一步的临床及基础实验证实，但不失为探索ASD儿童新的治疗方法开辟新的途径。

3.4 VNS可改善ASD儿童的睡眠障碍 Richdale等[21]研究发现一系列的情绪和行为问题可以导致50%～80%的ASD儿童出现包括入睡和维持睡眠困难、睡眠相关呼吸问题、嗜睡、昼夜节律障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍等睡眠问题，且这些问题长期存在。松果体分泌的褪黑素是一种胺类激素，可缩短入睡潜伏期和浅睡眠期，减少觉醒次数，改善睡眠质量。有研究表明ASD儿童血清褪黑素和夜间尿液中褪黑素代谢产物6-磺胺基褪黑素水平显著低于正常儿童，而经过褪黑素治疗后，其表现出来的睡眠觉醒周期不规律现象得到了明显的缓解[22]。Wang[23]在动物实验中也发现了VNS可引起褪黑素的潮式分泌增加，从而促进夜间睡眠的发生。另有研究表明VNS可增加癫痫共患ASD儿童的纺锤波和δ波数量，缩短入睡潜伏期，使2期睡眠时间延长，从而起到改善睡眠结构的作用[24]。分析其原因可能为VNS通过刺激迷走神经的主干及侧支调控松果体分泌褪黑素，增加内源性褪黑素的水平，从而起到改善睡眠的作用。

4 VNS治疗ASD的思考与展望

尽管VNS对ASD起到治疗作用的机制尚未明确，但已有研究指出VNS可通过影响不同脑区的血流量、改变边缘系统的物质代谢、调控中枢神经系统单胺类神经递质的释放等机制而达到治疗的目的。总之，VNS作为ASD的一种新的治疗方法，具有客观的临床应用前景，但目前相关的临床研究十分有限，且仅限于共患病临床症状的改善方面，而作用机制方面的研究尚缺乏。此外，选择什么频率的VNS刺激可以达到对ASD更好的治疗作用及该频率VNS是否会导致ASD儿童其他临床问题的出现尚未见研究，这都为今后ASD的临床治疗提供了新的研究方向，以期VNS成为ASD新的治疗手段。