王滋鸿 柏冰雪

特应性皮炎(AD)是儿童期最常见的炎症性皮肤病，约累及20%的儿童[1]。此病多数会在青春期前好转，部分会持续到成年期，少部分患者于成年期发病[2]。近几年，生物疗法发展迅速。生物制剂是一类靶向作用于特定炎症介质的药物。最近，多项临床试验证明，靶向阻断在AD发病机理中起关键作用的细胞因子或介质对于治疗AD具有一定的功效，生物制剂似乎成为成人AD患者充满希望的治疗方法。本文就目前对阻断或选择性抑制白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-22、IL-31和IL-33的生物药物的研究进展做一综述。

1 IL-4和/或IL-13抑制剂

1.1 dupilumab 一种全人单克隆抗体，可与IL-4和IL-13受体共有的α链亚基结合[3]，令JAK/STAT途径下游的受体信号传导下调，而该调节通路参与了AD发病机制中许多基因的表达[4]。2017年3月，dupilumab因为其独特的疗效被美国通过绿色通道批准用于治疗成人中重度AD。同年9月，欧洲药品管理局(EMA)也在欧洲批准其作为AD患者一线用药[5]。dupilumab适用于中至重度AD患者，由皮下注射给药，推荐剂量为初始600 mg(在不同注射部位两次300 mg注射)，每隔周给予300 mg。可单独或联合局部外用糖皮质激素(TCS)使用[6]。它还对患有持续性哮喘和嗜酸粒细胞升高的患者有效，改善肺功能，减少病情的进一步恶化，并抑制Th2的生物活性[7]。一项对成人中重度AD患者的随机、双盲、安慰剂对照试验表明，与安慰剂相比，接受dupilumab治疗的患者在湿疹面积及严重程度指数(EASI)中显示病情至少改善了75%[8]，dupilumab组中达到EASI-50和EASI-90患者的百分比、特应性皮炎评分(SCORAD)的改善和皮损面积的减少均显著高于安慰剂组[8]。进一步的III期临床试验旨在分析中重度AD患者使用dupilumab并联合TCS的长期治疗情况[9]，结果显示，在第52周，与其他两组相比，接受dupilumab联合TCS治疗的患者疗效更为明显。dupilumab的疗效已经在有对环孢菌素A(CsA)反应不良/不耐受的成年患者中得到证实[10]。实验筛选了390例对CsA反应不良/不耐受或医学上无法接受CsA治疗的患者[10]，与安慰剂+TCS组相比，dupilumab qw+TCS组和dupilumab q2w+TCS组在第16周达到EASI-75的患者比例更高。迄今为止，在该领域进行的所有临床研究中，dupilumab显示出了良好的安全性，无剂量限制性毒性，副作用低。与dupilumab相关的最常见不良事件(AE)是注射部位反应，主要表现为短暂的红斑或水肿。结膜炎似乎是唯一的特异性副作用，可用0.1%氟米龙滴眼液或0.03%他克莫司眼膏治疗[11]。dupilumab引起结膜炎的原因尚不完全清楚，推测，阻断IL-4和IL-13会增加特应性角膜结膜中特异性配体的活性，如OX40配体[12]。通常，dupilumab诱导的结膜炎中，90%以上为轻度或中度，且容易消退，在文献中只有一例双侧结膜炎伴随瘢痕性外翻，与AD的dupilumab治疗相关[13]。与所有治疗性蛋白质一样，dupilumab也具有免疫原性，可以刺激患者产生中和抗体[14]。

目前还有一些正在进行的研究将显示儿童与青少年AD患者是否经历同样积极的影响，甚至进一步扩大dupilumab的治疗适应症[15]。

1.2 tralokinumab 一种特异性中和IL-13的人单克隆抗体(mAb)[16]。IL-13是一种与AD的发病机理有关的多效应Th2细胞因子，它通过下调丝聚蛋白的表达而破坏皮肤屏障功能[17，18]，AD患者的皮损及无皮损皮肤中IL-13的表达均增加，且与疾病严重程度相关[19]。一项涉及204例中重度成人AD患者的临床II期试验，随机、双盲、安慰剂对照研究表明[16]，在第12周，与安慰剂相比，每两周一次注射300 mg tralokinumab的患者AD症状显著改善，且血清IL-13表达水平越高，对tralokinumab的反应越好；而安慰剂组疗效较好的原因可能与联合应用TCS有关。所有组中最常见的AE是上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛[16]。所有数据表明，tralokinumab治疗与AD症状的早期改善与可接受的安全性和耐受性相关。

1.3 lebrikizumab 一种特异性靶向IL-13的人源化单克隆抗体[20]。近来，一项面向中重度成人AD患者的II期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照实验已完成[21]。共有209例患者被1∶1∶1∶1随机分配至单次注射lebrikizumab 125 mg组，单次注射lebrikizumab 250 mg组，持续注射lebrikizumab 125 mg每4周一次，共12周组和持续注射安慰剂每4周一次，共12周组。在第12周，EASI-50更常见于每4周注射lebrikizumab 125 mg的患者，而不是每4周注射一次安慰剂的患者(82.4%vs 62.3%，P=0.026)。高安慰剂性能的原因可能是基于患者每日联合应用TCS的背景。lebrikizumab耐受性良好，组间不良事件发生率相似(所有lebrikizumab组为66.7%，安慰剂组为66.0%)，多为轻度或中度，没有发现药物的AE剂量。在该研究中，每4周注射lebrikizumab 125mg的中重度AD患者症状显著改善，仅单次注射lebrikizumab 125 mg和250 mg组的患者症状改善不明显。

2 IL-22抑制剂fezakinumab

有研究发现，在急性和慢性AD患者的血清中，IL-22的含量增高，且增高水平与AD严重程度相关[19]。IL-22主要由Th22细胞产生，能够通过破坏角质形成细胞从而损伤表皮的屏障功能[22]。fezakinumab是一种针对IL-22的完全人单克隆抗体。最近，一项随机、双盲、安慰剂对照实验(每2周静脉注射fezakinumab单药治疗10周，随访评估至20周)已完成[23]。实验对60例成年AD患者进行了资格评估，随机分为fezakinumab(n=40)与安慰剂(n=20)两组。结果显示，重度患者在用药12周(36.4%vs 22.3%，P<0.05)和20周(46.2% vs 22.6%，P<0.01)时，fezakinumab组相比于安慰剂组的患者，SCORAD评分显著降低。中度AD患者对治疗的反应似乎较小[22]。在fezakinumab组和安慰剂组中，AE的发生频率相似[23]。总之，这些数据显示fezakinumab具有良好的耐受性，且停止用药后可以保持较为持久的临床改善。

3 IL-31受体抑制剂nemolizumab

研究发现，AD患者IL-31和IL-31R的皮肤表达增加[17]；此外，AD受试者的血清IL-31水平与表达IL-31的淋巴细胞水平也显著增加[24]。此二项研究表明，血清与皮肤中IL-31的水平与AD严重程度相关[17，24]，IL-31在AD发病机制中起重要作用[25]。nemolizumab是一种针对IL-31受体A的单克隆抗体[17]。最近一项涉及264例中重度成年AD患者，为期12周的II期、随机、双盲、安慰剂对照实验完成[26]。患者每4周接受皮下注射nemolizumab(剂量为0.1,0.5或2.0 mg/kg体重)或安慰剂。在每4周接受nemolizumab注射的所有组中，从基线到第12周均观察到患者的瘙痒症状明显减少；所有药物组的安慰剂结果均具有统计学意义。相对于安慰剂，注射0.5 mg和2 mg nemolizumab的患者EASI评分变化明显更大。其中，AD恶化、鼻咽炎、上呼吸道感染、外周性水肿和肌酸激酶水平升高是最常见的AE，尤其是AD与外周水肿的恶化，nemolizumab组要比安慰剂组更为常见。

接下来，将上述实验延长52周的II期双盲试验对每4周(q4w)或8周(q8w)皮下注射nemolizumab的长期疗效和安全性进行了评估[27]。患者(n=191)继续使用先前的nemolizumab剂量(0.1，0.5或2.0 mg/kg q4w或2.0 mg/kg q8w)[26]。在长达64周的使用中，患者的瘙痒症状持续改善，其中0.5 mg/kg q4w组改善最明显；EASI改善最明显的是2.0 mg/kg q4w组。以上数据表明，nemolizumab对常规治疗无法控制的中重度AD患者有效且耐受性好。长期接受nemolizumab治疗的患者最常见的AE是鼻咽炎(27%)、AD恶化(25%)、血肌酸磷酸激酶增加(11%)、上呼吸道感染(9%)、头痛(8%)、外周性水肿(6%)和脓疱疮(6%)。

4 IL-33抑制剂ANB020

研究发现，特应性皮炎患者血清中IL-33水平升高，并与疾病严重程度相关[28]。IL-33通过诱导人角质形成细胞的STAT3通路和ERK磷酸化来下调丝聚蛋白的表达，从而导致皮肤屏障被破坏[29]。ANB020是抗IL-33的人单克隆抗体，一项针对中至重度成人AD，入组人数为12人的II期临床实验近期完成[30]。入组者在为期2周的安慰剂治疗后，静脉注射ANB020 300 mg。统计到第29天，61%的患者EASI评分降低，83%的患者达到了EASI-50；第57天，所有患者达到EASI-50，42%的患者达到了EASI-75。ANB020对于AD似乎产生了一定的疗效，但仍需后续实验进行证实。

5 结语

AD的发病率在世界范围内不断增加，尤其多发于工业化国家和城市化地区。由于AD慢性病程、主观症状明显，极大影响了患者的生活质量。目前，只有少数系统性免疫抑制剂可用于中重度AD，而CsA是唯一获得许可的治疗药物。免疫抑制剂的严重副作用限制了它们的临床使用，因此我们需要更安全有效的药物。在过去几年中，关于AD发病机制的更多知识使得开发能够阻断个体炎症介质的新靶向药物成为可能。目前已经开发了一些针对特定细胞因子(IL-4，IL-13，IL-22，IL-31，IL-33)的单克隆抗体。从大多数药剂的疗效和安全性试验中获得的数据令人鼓舞，dupilumab(抗IL-4/IL-13)相较于其他研究中的单克隆抗体，作用路径更广，研究数据更充足，成为一些国家唯一批准用于AD的生物制剂。总之，生物制剂疗法将可能会显著改变AD的治疗史，我们希望能够通过维持患者病情稳定、减少病情发作频率和程度的方式，提高AD患者的生活质量。