朱韬 陈江明 耿小平

1安徽医科大学第二附属医院肝胆胰外科，合肥 230032；2安徽医科大学第一附属医院肝胆胰外科，合肥 230022

【提要】 一直以来能独立、成功开展胰十二指肠切除术(PD)是一名胰腺外科医师成熟的标志。近年来PD术式不断规范，随着医学技术的不断提高，其手术并发症、死亡率显著下降。腹腔镜、机器人等新技术的应用极大地丰富了胰腺外科的内涵，将胰腺外科推向微创化。在不断进步的同时也应该清醒地认识到胰腺外科还存在许多问题。本文就PD手术现存的困惑与争议进行探讨，以期引起更多临床医师的共鸣与思考。

1898年，意大利外科医师Codivilla为1例胰腺癌患者实施了胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)，开创了胰腺癌手术切除的先河。1935年Whipple首次描述了胆肠、胰肠、胃肠吻合的消化道重建顺序，创立了经典的胰十二指肠切除术(Whipple术)。从上世界80年代起全球各医疗中心相继广泛地开展了PD手术，一批批外科医师在实践与学习中不断成长，将微创理念、腹腔镜技术应用于胰腺手术。这些新技术极大地丰富了胰腺外科的内涵，将胰腺外科逐渐推向微创化。但在不断进步的同时，笔者也切身感受到一些实际的问题，现对当今存在与PD术相关的一些问题进行讨论。

一、现今胰十二指肠切除术仍是高危手术吗？

随着医疗技术的飞速发展，PD手术死亡率从上世纪50至70年代的30%～50%到80至90年代的5%～20%，到现今的不到5%，手术安全性日渐提高。综合相关文献[1-3]，美国约翰霍普金斯医学院上世纪70年代施行PD 23例、80年代63例、90年代650例，本世纪前10年施行PD 1 000例，围手术期死亡率分别为30.0%、3.0%、1.4%、2.0%，呈明显的下降趋势。法国37个医疗中心2004年至2009年1 325例胰腺癌PD数据[4]结果显示，住院死亡率3.8%(51例)，总体并发症发生率54.4%(721例)，严重并发症发生率22.2%(289例)，再次手术发生率11.7%(155例)。此类较大数据研究一定程度上证明了PD手术在安全性上已取得了令人欣喜的进步。不可否认的是，上述报道数据均来自大型医疗中心，现有相当一部分手术在中小医院由经验欠丰富外科医师开展，其手术安全性可能存在较大差异。2015年Mathur等[5]根据手术量及医院年PD例数不同，将2007年至2010年弗罗里达州部分胰腺外科医师分为高手术量医师和高手术量医院(10名781例PD)、低手术量医师和高手术量医院(45名293例)、低手术量医师和低手术量医院(623例)3组，结果显示随着外科医师PD手术量和医院手术量的增多，患者住院时间、死亡率、手术费用及ICU费用明显降低。Yoshioka等[6]收集了日本2007年至2010年848个医疗中心10 652例PD临床数据，依据年开展PD手术量不同分为低量医院(<8例)、较低量医院(8～11例)、中等量医院(12～17例)、较高量医院(18～28例)和高量医院(>28例)5组，结果显示其手术死亡率随医院手术量增高呈现明显的下降趋势(5.0%、4.0%、3.1%、2.8%。1.4%)。Ryan等[7]报道了类似的结果。这可能归因于PD手术的早期学习曲线，一定程度上说明了PD手术医师经验的重要性。Tseng等[8]报道，外科医师在开展PD达到60例后可显著减少出血量、手术时间。Schmidt等[9]的研究证实了此观点，它可作为PD手术学习曲线的一个参考值。目前如何定义高PD手术量医院尚无公认的临界值，从10例/年到54例/年均有报道。

一般来讲，选择性手术当总体手术死亡率>5%应认为是高危手术，>10%常认为是难以接受的结果。过去的几十年中PD手术的总体死亡率、手术安全性呈明显改善趋势，究其原因是多因素的，专科化培训、专科集中化手术在其中可能发挥着很大作用。Ryan等[7]报道弗罗里达州近20年PD开展状况，发现1992年至1994年相比2010年至2012年，行PD医师数量减少了46%(363人比196人)，高手术量医师(≥12台/年)增加了18倍，PD开展量增加了115%(729台比1 569台)， 同时患者平均住院天数减少了26.7%(15 d比11 d)，住院死亡率下降了64%(12.6%比4.6%)，充分说明专科医师技术培训和专科集中治疗的优势和重要性。目前大型肝胆胰中心PD总体手术死亡率均控制在5%以下的可接受范围内。

二、胰瘘是可以预防的吗？

2017发表的国内专家共识明确指出[10]，术后≥3 d任意量的引流液中淀粉酶浓度高于正常血清淀粉酶浓度上限3倍以上，同时有相应临床表现可诊断胰瘘。平时所讲的B级、C级胰瘘一般是来自国际胰瘘研究组(International Study Group of Pancreatic Fistula ，ISGPF)制定的胰瘘分级标准[11]。

自开展胰腺外科手术以来，胰瘘作为胰腺手术难以避免的并发症，一直是胰腺外科挥之不去的阴影，也是术后死亡的重要原因。Pedrazzoli[12]分析了1990年至2015年与PD术后胰瘘相关的英文文献(纳入54 232篇)，结果显示胰瘘总体发生率21.3%、B级胰瘘8.9%、C级胰瘘3.5%，胰瘘相关病死率0.97%，但C级胰瘘病死率高达25.7%(纳入208篇)。McMillan等[13]报道全球胰瘘学组15个医疗中心55位胰腺外科医师2003年至2014年4 301例PD数据，手术总体死亡率2.0%，生化瘘、临床胰瘘、C级胰瘘发生率分别为8.1%、11.1%、1.8%，其中C级胰瘘相关病死率35%，脏器功能衰竭率67.9%，多脏器功能衰竭病死率67.7%。C级胰瘘已成为PD术后发生严重并发症及死亡的主要因素，一旦出现胰瘘需要及时诊断并采取有效的治疗措施，具体治疗方式需根据实际情况个体化选择。

胰瘘作为PD术后常见并发症，发生率高，B、C级胰瘘会明显增加围手术期死亡风险，临床上必须给予足够重视。Lin等[14]统计了1981年至2002年约翰霍普金斯医院1 891例PD术后胰瘘发生率，发现术后胰瘘高危因素包括软的胰腺(22.6%比1.4%，P<0.01)、非胰腺癌(16.4%比 4.9%，P<0.001)。法国外科学会联合37个医疗中心对2004年至2009年1 325例胰腺癌行PD患者的研究发现，胰瘘高危因素包括术前糖尿病、软的胰腺、胰肠吻合方式、外科手术技术。PD术后发生胰瘘与患者全身状态、胰腺局部因素、围手术期处理、手术因素、外科医师的经验都有不同程度的关系，影响因素较多，如何整合危险因素对术后胰瘘做出预测性评估？日本学者Yamamoto等[15]2011年根据主胰管直径、性别、诊断、门静脉侵犯、腹壁脂肪厚度5个指标，构建了胰瘘危险评分系统，其中>4分者定义为术后胰瘘高危人群，≤4分定义为术后胰瘘低危人群。他们同时在108例患者中验证了评分系统的预测价值(AUC=0.834，95%CI0.757～0.910)。ISGPF依据胰瘘预后因素(胰腺质地、胰管直径、病理、术中失血量)提出胰瘘危险评分系统，总分10分，分别为无危险(0分)、低危(1～2分)、中危(3～6分)、高危(7～10分)[10]。Mcmillan等[16]回顾性分析了美国宾夕法尼亚州15个高手术量医疗中心55名胰腺外科医师开展的4 301例PD的临床数据，按照ISGPF胰瘘分级标准将病例分为4组，结果发现各组术后临床胰瘘发生率(0.6%、5.5%、12.9%、23.8%，P<0.01)、严重并发症发生率(9.1%、12.6%、18.7%、29.5%，P<0.01)、平均住院时间(9.0、10.5、11.7、13.5 d，P<0.01)、术后死亡率(P<0.01)及再次手术率(P<0.01)均随危险评分增加而明显升高。Ecker等[17]的研究进一步验证了ISGPF评分系统的预测价值，结果显示无危险、低危、中危、高危组临床胰瘘发生率分别为0.7%、5.2%、14.3%、29.1%，其中高危组患者严重并发症(Clavien≥Ⅲb)发生率35.6%，病死率4.6%。参考此类危险评分系统，随着评分分值增加，临床胰瘘发生率、病死率、严重并发症发生率、再次手术率均明显升高，可作为临床上筛选高危患者的参考标准。

对于高危患者，胰瘘是可以预防的吗？首先，在胰管支撑管的应用方面尚有一定争议。大多数有关放与不放胰管内引流管的研究均为阴性结果，即放或者不放，术后胰瘘发生率、严重并发症发生率及围手术期死亡率差异均无统计学意义[18-20]。PD 术中应用内引流支撑管最大的一项RCT研究[21]将113例胰腺质地软的行PD的患者分为内引流管组(57例)和无内引流管组(56例)，结果发现内引流管组相比无内引流管组术后胰瘘有增加趋势，但差异无统计学意义(21.1%比10.7%，P=0.13，α=0.32)，后因内引流支架可能带来的不良后果在早期中止了该研究。遗憾的是该研究并未区分临床瘘和生化瘘，结果受到一定影响。最新的一篇回顾性研究分析了2003年到2016年全球17个胰腺中心62名胰腺外科医师5 323例PD的情况[17]，结果发现术中应用内引流支撑管可增加胰瘘发生风险，术中应用外引流支撑管可降低胰瘘发生风险(2016版ISGPS标准，内引流支撑管、外引流支撑管、无引流支撑管分别为43.8% 、15.2%、33.8%，P<0.001)，说明放置胰管内引流支撑管至少不是一种有效缓解胰瘘的策略。鉴于内引流支撑管在预防胰瘘中的不确定作用，不推荐常规放置，外科医师可视术中情况及个人习惯使用。相比胰管内引流支撑管在预防胰瘘中的争议，关于胰管外引流支撑管预防胰瘘显示出积极的意义。至少有2个以上关于胰瘘(ISGPF)的RCT研究[22-23]证实应用术中外引流支撑管在降低高危患者胰瘘发生风险中有积极意义。Pessaux等[23]在法国 的一项多中心研究发现应用外引流支撑管可显著降低中危、高危组患者临床胰瘘发生风险(35.8%比24.7%)。日本学者Motoi等[22]的RCT研究报道了类似结果，在软腺体为主、胰管直径≤3 mm的患者中外引流支撑管的应用可使临床胰瘘的发生率从40.0%降至9.5%。此类研究为高危患者术中应用外引流支撑管预防术后胰瘘提供了有力的支持。然而，外引流管在临床实践中可能影响患者消化功能，加之术后护理较困难，并不推荐常规使用[19]。综合相关文献及临床情况，胰管外引流管可考虑应用于高危患者[17,24]。

PD术中处理对于预防术后胰瘘尤为关键，术者应切记术中操作时尽力避免吻合口缺血和张力过高，保证术后有效、通畅的引流。胰肠吻合是实质性脏器与空腔脏器的吻合，本质上“门当户不对，志同道不合”。已有RCT证明单层胰管-空肠吻合与双层吻合在PD术后胰瘘发生率及总体并发症发生率方面无明显差异[25]。另外，PD术中捆绑法、生物粘合剂、组织贴片等的使用对于术后胰瘘有无影响尚无定论。目前尚无不发生胰瘘的吻合方法，只要有吻合就会有胰瘘的风险，胰肠吻合的质量比方式更为重要。对于外科医师来讲，应完善个人吻合技术，避免缝扎胰管、撕裂胰腺，但不必拘泥于单一的吻合方式，对自身而言最熟悉即为最好的选择，应用熟练的术式进行高质量的吻合是减少胰瘘的关键。

此外，术中合理放置引流管也极为重要。2011年至2012年美国一项研究[26]将9个大型胰腺中心137例PD患者分为留置引流组和未留置引流组，研究发现未留置引流管组住院时间明显延长，其术后胃瘫、腹水、腹腔脓肿发生率均明显高于留置引流组。该研究最后因未放置引流组病死率高达12%(留置引流组的4倍)而被迫提前终止，这些触目惊心的数据应该给外科医师敲响警钟，合理选用放置通畅有效的引流管十分重要。术后何时拔除引流管应依据每日引流量和局部有无积液而定。

近年文献[27-29]对临床胰瘘的治疗上首选穿刺导管引流。通过保持通畅的负压引流，改善患者营养状况，同时辅助抗感染、生长抑素等药物对症处理会取得较好的临床效果。2017年Smits等[30]设计了B、C级胰瘘置管引流和再次手术的配对研究证实，再次手术相比置管引流在死亡率、脏器功能衰竭、全胰切除率、住院时间等方面均明显增高(P<0.01)。Mcmillan等[13]的研究也发现C级胰瘘再次手术后52.6%的患者需再次干预治疗，相比之下经皮穿刺置管引流仅20%。选择微创引流的方法治疗胰瘘的原因大体有两个方面，首先有效通畅的引流可从源头将漏液引流至体外，其次微创引流与剖腹手术相比有着更小的组织创伤和全身炎症反应，考虑到术后胰瘘患者经历过PD手术创伤打击，更应尽量避免再手术创伤。据Smits等[30]的研究结果，PD术后B、C级胰瘘患者中再次剖腹手术治疗相比行微创引流患者出现新的器官衰竭概率更大(39.1%比15.6%)。由此可见，胰瘘的治疗上手术治疗不作为首选，但应该明确的是对于经皮置管引流等非手术治疗无效、伴发急性腹腔大出血、腹膜炎、全身严重感染及器官衰竭等危重并发症患者，应在充分准备的前提下果断行开腹探查或行紧急介入治疗。

三、PD术后出血：焦虑、困惑、决断？

目前PD术后出血(post-pancreatectomy hemorrhage，PPH)的发生率为1%～8%，但病死率却高达11%～38%[31-34]。在如此高的病死率前提下，当患者出现PPH表现时一连串的问题可能困惑着外科医师：患者出血部位在消化道或是腹腔？是早期PPH还是延迟性PPH(<24h、>24h)？动脉出血还是静脉出血？如何判断出血速度与出血量？能否非手术治疗等等。可见如何准确判断和处理PD术后出血是每一位胰腺外科医师必须面临的挑战。

PPH的诊断大多依据ISGPS 2016年的诊断标准，尽早发现、明确分级对于指导临床治疗、改善预后有着重要意义。判断PPH的简单指标如尿量、引流量，甚至患者神志情况、有无口渴、腹胀等表现很重要，必要时应行腹穿明确。PD术后腹腔出血早期可能仅表现为黄疸、出血倾向、引流管持续小量渗血，处理上以非手术为主，但对于血流动力学不稳定者需积极再手术探查。PD术后消化道出血多由于应激性溃疡或者吻合口出血，多数患者可先行非手术治疗。在其无效的情况下，胃肠吻合口出血建议首选内镜下止血，而胰肠吻合口及胆肠吻合口的出血，血流不稳定时应果断采取再手术探查止血。

目前对于PPH危险因素的研究较多，但纳入病例数较少，暂无统一定论。大量文献报道术后胰瘘是PPH的危险因素[35-39]。Feng等[36]报道了73例PPH的病例，发现男性、胰管直径、胰肠端侧吻合、术后胰瘘、腹腔感染是术后出血的独立危险因素。Wellner等[37]对78例PPH进行危险因素分析，发现高龄、男性、体重指数、门静脉切除、联合多脏器切除、术后胰瘘等9个因素对C级PPH有显著预测作用，而集中护理、术中输血、术前胆道引流是预防出血并发症的重要因素。PPH是一种发生率低但易致命的并发症，胰瘘作为最重要的危险因素，应引起外科医师的足够重视，积极预防胰瘘的策略可能对降低PPH的发生率有一定作用。

通常来讲，早期PPH与术者手术技术或术中细节处理相关。精细的术中操作、完善的术前准备是重要的预防措施，一旦出血首选积极介入治疗，无效时应果断再次手术探查。对有凝血功能障碍患者术前需积极纠正，术者应在术前影像学检查的辅助下了解肿瘤与血管的关系，肝门骨骼化按先后分离胆总管、肝动脉及门静脉，警惕血管损伤，防患于未然和必要时候的知难而退对于防止术中、术后出血有积极意义。此外，术中预防电外科器械对血管的隐性误伤亦应高度重视。

相比之下，术后7 d以后的晚期PPH更加复杂，多为血管腐蚀所致，出血往往突然、大量并迅速出现休克，应积极行血管栓塞术等介入治疗。介入治疗无效者遵循损伤控制原则行术中探查，小心处理术区，探查重点为灌洗引流。晚期PPH通常起源于腹腔动脉主干及其分支或肠系膜上动脉的假性动脉瘤。一般情况下假性动脉瘤是术后胰瘘合并局部脓肿形成腐蚀动脉的结果。除此之外，避免术中热损伤、盲目钝性分离、不恰当地钳夹对于预防假性动脉瘤有重要意义[40]。发现晚期PPH要点是重视“前哨出血”，30%～100%的晚期PPH会出现少量的引流管或消化道出血，尤其对于胰腺外科医师不应忽略任何量的腹腔引流管出血或消化道出血[38,41-43]。血管介入治疗因其可诊断与治疗同时进行，已成为晚期PPH的推荐治疗方式。目前介入治疗仍以血管内栓塞为主，其成功率可达80%[32]。理论上因为侧支循环网的存在，机体可耐受单支动脉栓塞。然而PD术后患者因术中创伤及淋巴结清扫，侧支循环较正常人较少，血管栓塞术后吻合口愈合不良、器官衰竭、肝脏受损等发生率增加，但尚缺乏大数据研究证实。近年来随着医疗设备的进步，冠脉支架植入术因其可维持远端血供、创伤较小等优势已越来越多地应用于假性动脉瘤的治疗。Asai等[44]报道了肝总动脉假性动脉瘤行冠脉支架治疗的成功案例，该患者PD术后7 d出现胰瘘，第19天腹腔引流管引流出血性液体500 ml，行血管造影明确是肝总动脉假性动脉瘤形成伴腹腔出血，通过置入冠脉支架止血成功。但目前对于支架植入术治疗假性动脉瘤仅限于个案报道，近年最大的系列报告仅9例[45]，尚缺乏此类大数据回顾性研究证实PPH支架植入术的确切预后。采取介入方式治疗假性动脉瘤的前提是患者血流动力学稳定，如血流动力学波动大或介入治疗失败则需果断行血管栓塞或外科干预。

PPH选择何种治疗方式取决于术后时间、出血部位、类型及当地医疗技术条件和水平等多种因素，应在多学科协作下采取个体化治疗方式。外科医师的临床经验、技术水平及决策能力较先进的设备、辅助检查更为重要，两者完美结合方可获得最佳的临床疗效。

四、开腹与腹腔镜

经历了20余年的探索腹腔镜手术技术已日渐成熟，国内外各大肝胆胰中心应用愈加广泛。现有文献报道，大型医疗中心由技术成熟的外科医师行腹腔镜与开腹手术的安全性及近期疗效相似，但腹腔镜利于患者术后快速康复，缩短住院时间。Torphy等[46]统计了2010年至2015年美国22 013例胰腺癌行PD患者的临床资料，结果显示18 259(82.9%)例行开腹手术，2 754(17.1%)例选择微创手术方式(腹腔镜或机器人手术)，微创手术组相比开腹组有着更短的住院时间(OR=0.75；95%CI0.68～0.82)和更低的术后90 d死亡率(5.02%比6.69%，OR=0.92；95%CI0.75～1.14)。Kantor等[47]回顾性分析了美国2010年至2013年间8 213名胰腺腺癌行PD患者的围手术期资料(腹腔镜/开腹，828/7 385)，结果显示腹腔镜相比传统开腹手术有更短的住院时间[(10±9 )d比(12±9)d，P<0.01]和更低的30 d内再住院率(7%比9%，P=0.02)，在淋巴结清扫数目、切缘阴性率(79%比77%，P=0.13)、术后30 d死亡率(4%比4%，P=0.71)、90 d死亡率(7%比7%，P=0.13)、中位生存期(20.7个月比20.9个月，P=0.68 )等方面差异无统计学意义。值得一提的是腹腔镜在技术上要求苛刻，有一定的学习曲线，低手术量医院相比高手术量医院病死率显著增加。Wang等[48]研究显示，外科医师需完成38例腹腔镜才能逐渐度过学习曲线。Sharpe等[49]报道2010年至2011年美国4 421例胰腺癌PD术的临床数据，结果显示来自133个医院的384例(9%)患者行腹腔镜术，中转开腹率高达30%，腹腔镜年开展量≥10例医院仅占1%(5家)。该研究进一步对比了年开展腹腔镜量<10例与≥10例医院的手术预后，结果表明单中心年开展腹腔镜术<10例时手术死亡率显著升高，差异有统计学意义。这些研究在一定程度上表明了腹腔镜团队需要合适的腔镜技术训练及医院规模支持的必要性。

近年来发展迅速的腔镜外科对传统外科产生了巨大冲击，但现有研究无法证明腹腔镜能完全取代开腹，开腹与腹腔镜不过是一条道路上的两辆跑车，两者各有所长，不可取代，外科医师应正确认识两者优势及缺陷，合理选择手术方式。在与时俱进、微创观念盛行的当今，腹腔镜的发展和应用前景巨大，值得我们去积极探索，但不可否认传统开腹外科是腔镜外科的基础， 做好开腹是成功安全开展腹腔镜的必经之路。

PD是肝胆胰外科最复杂的手术之一，能独立、成功开展PD手术是一名胰腺外科医师成熟的标志。在整个学习过程中有学习曲线等众多影响因素，个人技术能力、学习悟性、设备条件，综合分析、判断、决策能力，“吃一堑长一智”的外科反思能力和外科天赋都十分重要。不可否认，大师多是“铁杵磨成针”的必然结果，平时多留心、多思考、多总结，坚持慎于术前、精于术中、勤于术后的原则是成为一名优秀外科医师的必备条件。

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