叶晒晒 史晓飞

脊柱关节炎(spondyloarthropathies，SpA)，是指以中轴和(或)外周关节受累、具家族聚集倾向、血清类风湿因子(RF)阴性以及与HLA-B27相关为特点的一组多系统炎性疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎、幼年脊柱关节炎以及未分化脊柱关节炎等[1-2]。这类疾病以肌腱附着点炎为基本病理改变，常常累及骶髂关节、脊柱四肢关节等。SpA在我国的发病率和致残率都较高，如果疾病得不到控制，可发展至脊柱强直，关节(尤其是髋关节)强直，甚至残废，因此须及早诊断，及时治疗[3-4]。在治疗上，非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有抗炎、镇痛作用或为一线治疗药物[5]，传统缓解病情抗风湿药(DMARDs)适用于长期控制疾病炎症[6]。近年来Infliximab、Etanercept等抗肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂在SpA的治疗上也取得良好效果，但因其价格昂贵限制了在临床的应用，我们仍然希望寻找更经济、有效的治疗手段[7-8]。柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)有抗菌消炎和免疫抑制作用，同时抑制前列腺素合成以及其他炎症介质(如白三烯)释放，其中5-氨基水杨酸(5-ASA）是其产生疗效的主要成分，目前广泛用于SpA的治疗[9]，尤其在外周关节病变的疗效更优于中轴关节病变[10-11]。此外，SSZ存在过敏反应、白细胞减少、胃肠道症状、男性精子减少等不良反应，在一定程度上也影响了它的应用。美沙拉嗪(mesalazine，MS)与SSZ有效活性成分化学结构式相一致，故有可能也用于SpA的治疗，因此近些年来有研究尝试用MS治疗SpA，本文拟就MS治疗SpA的研究进行综述。

1 MS的作用机制

1.1 药理学特性 MS目前主要用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎性肠病，有效成分为溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎性肠病，有效成分为5-ASA，其能直接作用于肠道炎症黏膜，抑制前列腺素及炎性介质白三烯的合成，从而对肠壁发挥显著的抗炎作用，减少肠道病变。药物在回肠和结肠释放，仅有少量药物被吸收入血，入血的药物主要经肝脏首过效应代谢而形成乙酰基水杨酸代谢产物。乙酰化代谢产物从尿道排出，未被吸收药物随粪便排泄。

1.2 抗炎作用 MS主要从以下几个方面发挥其抗炎作用：①MS作用在四烯酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，抑制炎性介质白细胞三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成，从而促进炎症的转归[12]。②MS是一种有效的氧自由基清除剂，可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，在高剂量时，MS可有效抑制中性粒细胞迁移、吞噬、脱粒等功能，加速嗜中性粒细胞凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，通过对巨噬细胞迁移至炎症病灶的有效抑制，从而达到消除氧自由基的目的[13-14]。这可能是其治疗炎性肠病的一个重要机制。③MS在体外可诱导人中性粒细胞凋亡，避免这类细胞释放大量的酶和炎性介质，从而不会对肠黏膜产生损害[15]。

1.3 免疫抑制作用 MS可抑制多种细胞因子的释放，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF-α)。MS能降低患者血清TNF-α、IL-6水平，从而抑制体内异常活跃的免疫水平。此外，MS也具有抑制B细胞的作用，减少免疫球蛋白的合成。Bantel等[16]研究发现，MS通过抑制NF-κB的激活、促炎因子的表达而发挥抗炎作用，作者通过免疫组化的方法观察到病变黏膜中NF-κB的活化非常明显，经过MS治疗后，NF-κB的活化被明显抑制。过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)是核受体超家族成分，其中PPAR-γ在维持肠道黏膜完整性上发挥重要的作用。以发挥PPAR-γ在结肠黏膜上有较高水平的表达，与相应配体结合后参与结肠炎症的调节。Jansson等[17]研究表明PPAR-γ参与βcatenin/Wnt信号传导通路的调节。PPAR-γ激活后，可能通过下调c-myc诱导凋亡。c-myc是一种重要的转录因子，可以调节细胞的增生、生长和分化。其代谢产物发挥治疗作用的确切机制尚不明确，可能与抗菌作用、促进炎症部位腺苷释放、清除和抑制多种炎性介质合成等发挥的抗炎作用以及抑制免疫细胞活性、加速凋亡等免疫抑制作用有关。

2 MS与SSZ

众所周知，SSZ因其抗炎及免疫抑制作用，而广泛应用于风湿性疾病的治疗，尤其是在SpA的治疗中具有重要的地位。研究表明[11]，SSZ是由5-ASA和SP以偶氮键结合而成的化合物，其经口服后于体内被细菌分解为5-ASA与SP，前者为治疗SpA的有效活性成分，后者无明显的治疗作用，但却导致了大多数的毒副作用，也限制了SSZ在临床上的大剂量长期应用。

MS被认为是SSZ治疗炎性肠病的活性成分，与SSZ的有效成分均为5-ASA，故其具有与SSZ相同的抗炎和免疫抑制作用。与SSZ相比，MS出现过敏反应、肝肾功能损害、胃肠道症状、男性精子减少等副作用的发生率明显较少。因此，MS是否也能成为除SSZ之外另一种治疗SpA的药物，是值得进一步研究证实的。

3 MS治疗SpA的临床研究

MS在SpA治疗作用的相关研究在20世纪八九十年代就有报道[11,18-20]，但由于并不是主要针对MS，也没有引起足够重视。5-ASA药物名称为MS，在相关研究中，5-ASA即指MS。肠道病变与SpA的相关性是众所周知的[13]，早在20世纪八九十年代就有报道[11，18-20]研究SSZ中的何种成分在治疗SpA方面是有效的，试验选取90例处于活动期的强直性脊柱炎患者进行为期26周的随机对照研究，随机分为三组，分别给予SSZ 2 g/d、SP 1.25 g/d、5-ASA 0.8 g/d。结果示：在5-ASA治疗组的任何疾病活动参数中都没有显著的变化。在SP的治疗过程中，血清IgG、IgA和IgM的水平显著下降，但其他变化都没有达到统计学意义。在SSZ的治疗过程中，血浆黏滞度、IgG和IgA水平显著下降。试验表明：在接受了SSZ或SP的治疗后，患者的治疗效果明显好于5-ASA的治疗。因此认为磺胺嘧啶是SSZ在治疗SpA中的活性成分。但也有相反报道[21]，认为5-ASA是SSZ在治疗SpA中的活性成分。对于此番截然不同的结果，van Denderen JC等[21]认为在之前试验中MS剂量为0.8 g/d，MS是通过剂量依赖方式来发挥治疗效果的，在治疗炎性肠病时MS的用药剂量可达到6 g/d，因此考虑其治疗SpA无效的原因在于剂量太小。为了进一步证实van Denderen JC的观点，其研究人员又做了另一项研究来观察在强直性脊柱炎(AS)患者中应用剂量相对较高的MS的有效性和安全性。在这项开放的研究中，选定20名年龄在18～70岁之间的患者，试验者服用MS，3～4 g/d，24周。在治疗0、4、12和24周后获得各项实验室指标。研究结果示：ESR、CRP和整体评价有改善，但只有ESR(刚开始的29 mm/h和24周以后的25 mm/h)的变化具有统计学意义(P＝0.03)。其他疾病活动变量未见变化。结果表明：在应用MS治疗AS后，除ESR有所下降外其他任何疾病活动变量没有显著改善。

Dekker-Saeys BJ等[22]进行了一项开放性研究来证明5-ASA可能是SSZ在治疗SpA的有效成分。试验分为两组，第一组为20名正在接受SSZ(2 g/d)治疗的SpA患者，调整药物为5-ASA(Pentasa，2 g/d)；第二组为19名处于活动期的SpA患者在没有SSZ的情况下接受5-ASA(Pentasa，2 g/d)的治疗。结果：在第一组中，与前SSZ治疗期相比，17名(85%)患者对医生的临床整体评估有很好的效果；而在第二组患者中，17名(89%)患者同样取得了较好疗效，红细胞沉降率得到了显著改善，具有统计学意义。结果表明：本研究结果支持试验之前的假设，即5-ASA可能是SSZ在治疗SpA的有效成分。

Thomson GT等[23]进行了另一项研究来探讨MS在治疗SpA方面的临床有效性。Thomson GT等筛选了30名受试者，给予MS 1 500 mg/d、16周的治疗，在试验过程中若疗效欠佳可调整治疗剂量，并每4周进行一次临床疗效评估。研究结果示：30名患者中有29人完成了这项研究。受试者在晨僵、睡眠质量、僵硬和疼痛的严重程度、Dougados功能指数、病人和医生全球指数等临床评估方面均有显著的改善。在研究期间，红细胞沉降率和C反应蛋白也有所改善。结果表明：在SpA的患者中，MS在剂量范围为1 500～4 000 mg/d耐受性良好，其临床、物理和实验室指标均得到改善，表明MS治疗SpA有效。

4 展望

临床研究表明SSZ对具有外周关节炎表现的SpA有较好的疗效[24-25]。同样的，有研究证实MS在治疗SpA方面也具有显著的疗效，在不良反应方面，MS同样存在，但其不良反应发生率明显低于SSZ[26]。但是关于MS在治疗SpA方面的相关研究为数不多，近些年也未再有新的研究，考虑其原因为近年来随Infliximab、Etanercept等TNF-α拮抗剂的不断问世，其不断应用于临床研究，并且取得了明显疗效，这些药物给SpA的治疗带来了新的方向。但因生物制剂价格昂贵，较高的医疗花费造成了一定的社会经济损失，这在一定程度上限制了其广泛推广使用。根据我国国情，广大SpA患者因经济原因，在治疗方案的选择上仍然会以传统DMARDs为主。因此，MS在治疗SpA方面很有可能和SSZ一样，具有良好的应用前景，且价格低廉，但仍然需要更多、更深入的研究证实。