张南南， 孙龙，段宏伟

(上海市浦东医院、复旦大学附属浦东医院麻醉科，上海 201399)

近年来，一种称之为快速康复外科(fast track surgery,FTS)的理念逐步在一些国家推广，该理念旨在于术前、术中及术后应用各种切实有效的方法以减少应激及围手术期并发症，加速患者术后康复[1]。FTS要求良好的麻醉、镇痛技术以减少手术应激及疼痛反应，因此围手术期镇痛是影响患者快速康复的极其重要的一环。围手术期镇痛方式主要包括静脉镇痛、椎管内阻滞、关节内镇痛、周围神经阻滞及局部浸润麻醉等，镇痛药物亦多种多样，而FTS着重强调应用两种或两种以上不同作用机制的镇痛药物或者方法的镇痛模式，即多模式镇痛。

右美托咪啶(DEX)作为高选择性α2肾上腺素能受体(α2AR)激动剂，具有抗交感、减少毒麻药用量、稳定循环、减少术后谵妄及认知功能障碍、无呼吸抑制等优点，是良好的麻醉辅助药物[2]，目前已被广泛应用于临床实践中。近年来关于DEX镇痛作用的研究颇多，尤其是2009年DEX在中国上市以来已成为研究热点，已为多模式镇痛提供了又一种选择，本文就DEX在围手术期镇痛方面的应用进展作一综述。

1 DEX的药理特性和临床应用

1.1DEX的药效动力学DEX与α1AR、α2AR结合比例为1∶1600，通过激动α2AR，进一步激活其偶联的G蛋白而产生一系列生物学效应[3]:作用于中枢蓝斑核α2AR，产生镇静催眠的效应；作用于血管平滑肌α2AR可引起血管收缩，导致短暂性血压升高，反射性引起心率减慢；与肾脏的α2AR结合可扩张肾血管，维持肾血流量、保护肾功能[4]；激动脊髓背角α2AR，抑制疼痛信号传导从而产生镇痛作用[5]。可见其药效广泛，同时为DEX的临床广泛应用奠定了基础。

1.2DEX的药代动力学国内的一项调查显示：DEX的药代动力学符合二房室线性消除模型，分布半衰期为3.2～5.5 min，清除半衰期为92.4～106.9 min，清除率为0.038～0.046 L·min-1·kg-1[6]。DEX的蛋白结合率为94%，主要在肝内与葡糖醛酸结合并通过细胞色素P450 酶系氧化还原代谢，因此肝功能不全的患者应慎用或不用DEX。

1.3DEX的临床应用DEX尚无明确禁忌，临床应用广泛，目前可用于围手术期镇静和辅助麻醉；预防术后不良反应；功能性神经外科手术术中唤醒；小儿镇静及重症监护室患者的镇静[7]。DEX的使用虽存在心率减慢、低血压的风险，但迄今尚无引起死亡的案例报道。

2 DEX的镇痛机制

疼痛产生的机制尚不清晰，一般认为外周神经末梢受到伤害性刺激后产生疼痛信号，通过A(纤维和C纤维传入脊髓后角，再经脊髓丘脑束到达脑内，产生疼痛。较多研究表明[2,6-8]，DEX主要通过3个层次发挥镇痛作用：在脊髓以上水平作用于蓝斑α2AR，激活下行去甲肾上腺素能抑制系统，进而增强脊髓背角的抑制性突触传递，减轻疼痛[5]；在脊髓水平与脊髓背角α2AR相结合，引起细胞膜超极化，从而抑制疼痛信号上行传导[8-9]；于外周水平通过抑制A纤维和C纤维向脊髓传入伤害性信息[9-10]。

3 DEX的镇痛研究相关进展

鉴于DEX的镇痛作用，临床中很多麻醉医师利用这一特性与其他不同作用机制的麻醉镇痛药配伍使用，在展现良好镇痛作用的同时，可减少其他种类别镇痛药的用量，同时减轻呼吸抑制等副作用，目前可用于患者自控镇痛(Patientcontrolanalgesia，PCA)、椎管内镇痛、外周神经镇痛、局部镇痛等领域。

3.1PCA以阿片类药物为主的PCA在达到良好镇痛的同时，常伴有呼吸抑制、恶心、呕吐、嗜睡、尿潴留等副作用，诸多研究表明[11-12]，联合应用镇痛机制不同的DEX可与阿片类药物的镇痛作用协同或相加，并减少阿片类药物用量，降低不良反应发生率。Peng等[13]对7项关于PCA的随机对照试验进行了meta分析，结果表明，相对于单独使用阿片类药物，阿片类联合DEX的PCA术后24 h的阿片类药物平均用量减少了36%，并且术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒的发生率下降，患者镇痛满意度更高。

Nie等[14]将120例择期剖宫产患者的术后静脉自控镇痛(PCIA)随机分为：PCIA舒芬太尼、DEXbolus+PCIA舒芬太尼、DEXbolus+PCIA舒芬太尼联合DEX三组，结果显示舒芬太尼联合DEX的PCIA较其他两组术后4 h、8 h及24 h的视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)明显降低，舒芬太尼平均用量各减少了19.4%和22.0%。尚宇等[15]探讨了DEX辅助舒芬太尼用于术后静脉镇痛的适宜剂量，将PCIA分为四组：舒芬太尼3 μg·h-1;DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1；DEX 0.1 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1；DEX 0.15 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1，发现DEX0.1 μg·kg-1·h-1复合舒芬太尼2 μg·h-1术后行PCIA效果最优，在获得满意镇痛效果的同时,还能提供适度镇静,消除患者焦虑情绪,提高围手术期的安全性和患者满意度。另有研究表明，术中持续输注1 μg·kg-1·h-1的DEX相对生理盐水对照组能显著减少术后硬膜外自控镇痛(PCEA)的bolus用量，并降低术后VAS疼痛评分，同时并未产生明显的血流动力学异常[16]，证明了DEX对PCEA也有相似的作用。

3.2椎管内镇痛DEX除了在静脉中应用，亦可在椎管内联合局麻药辅助镇痛。

3.2.1蛛网膜下腔阻滞 新近的研究发现在宫腔镜手术中将5 μg的DEX加入7.5 mg罗哌卡因行蛛网膜下腔阻滞，可明显延长感觉和运动的阻滞时间[17]，这与之前Gupta等[18]的研究结果相似；此外，有研究[19]将2.5、5、10 μg三种不同剂量的DEX加入3 mL的0.5%布比卡因中行鞘内注射，比较三组阻滞效果，发现加入10 μg的DEX较其他两组可缩短感觉和运动的起始阻断时间，明显延长感觉、运动的阻滞时程和镇痛时效，这表明DEX在腰麻联合应用中具有剂量依赖性的辅助协同作用。国内有学者做出类似的研究[20]，对行罗哌卡因蛛网膜下腔阻滞的患者分别鞘内注射DEX4 μg与12 μg，发现大剂量DEX(12 μg)鞘内注射可使罗哌卡因脊麻感觉阻滞起效时间增快、感觉和运动阻滞持续时间延长，并能维持血流动力学稳定,不增加恶心、呕吐、心动过缓和呼吸抑制等不良反应。蛛网膜下腔给予DEX能够使其通过脑脊液循环接触脊髓表面甚至脑干，通过激活α2AR产生直接的镇痛效应，或者通过激活脊髓胆碱神经元、抑制交感神经输出产生间接的镇痛作用[21]。

3.2.2硬膜外阻滞 Zhang等[22]通过对12项临床试验的荟萃分析发现，硬膜外阻滞中辅以DEX显著延长了镇痛时间，缩短感觉阻断的时程，减少了术后补救镇痛药物的用量，并且，DEX并未引起明显的低血压和心动过缓，证实了其用作硬膜外麻醉佐剂的有效性和安全性。 Karhade等[23]分析了60例拟行硬膜外麻醉下经阴道子宫切除的手术患者，结果显示，15～20 mL 0.5%的布比卡因混入0.5 μg·kg-1的DEX与单用布比卡因麻醉相比，DEX可更早地提供镇静和感觉、运动的阻滞，较快地创造手术时机，并维持较长的术后镇痛时间。Bajwa等[24]将DEX与另外一种α2受体激动剂(可乐定)作比较，两种药物加入相同的罗哌卡因，发现可乐定的起始阻滞和延长术后镇痛的作用不及DEX，原因可能是可乐定对α2受体的亲和力仅为DEX的1/8。国内研究[25]将80例患者的硬膜外麻醉分别接受硬膜外注射15 mL 0.5%罗哌卡因+1 mL生理盐水(R组)和15 mL 0.5%罗哌卡因+50 μg右美托咪定用1 mL生理盐水稀释(D组)，结果发现感觉平面恢复到S2的时间D组为(458±35)min,R组为(244±30)min；D组镇痛时间(患者首次要求注射镇痛药的时间)显著延长:D组为(476±25)min,R组为(254±34)min；与R组(6.9±2.3)分相比,D组视觉模拟疼痛评分(4.5±1.3)分更低，因此，硬膜外注射右美托咪定能延长罗哌卡因的麻醉阻滞时间。此外，由于硬膜外麻醉往往不能完全阻断自主神经的传导，常给患者带来不适感，DEX 对呼吸抑制轻微和“清醒镇静”的特性为解决这一不适反应提供了一种新的办法和思路。当硬膜外联合全麻时，硬膜外给予右美托咪啶除了能增强局麻药的神经元轴索阻滞作用，且有利于预防术中知晓的发生，改善术中氧合，且改善术后的疼痛的程度[26]。

骶管阻滞属于硬膜外麻醉的范畴，骶管阻滞目前主要用于直肠、会阴部及儿科的腹部手术。骶管阻滞属于硬膜外阻滞的一种方法，理论上DEX与局麻药联用于骶管阻滞的镇痛协同作用与硬膜外阻滞相似，临床试验[27]也证实了局麻药联合DEX用于小儿骶管麻醉能够延长术后镇静、镇痛时间，该研究显示骶管内注入1 μg·kg-1或者2 μg·kg-1的DEX均可增强左旋布比卡因的阻滞效应，同时并未产生有统计学意义的神经系统并发症，这对于小儿麻醉是非常必要的。然而，Konakci等[28]研究发现硬膜外给予4.8～6.1 μg·kg-1的DEX能够对神经纤维髓鞘产生损伤，具有一定的神经毒性，可见骶管内或硬膜外应用DEX要有一定的剂量限定，尤其对于正处于发育阶段的小儿患者。

相对于其他辅助用药，如咪达唑仑、可乐定甚至芬太尼[24,29-30]等，DEX联合局麻药用于椎管内麻醉能提供更长的镇痛时间，同时无明显的呼吸抑制、血流动力学不稳定等不良反应，证实了DEX用于椎管内阻滞的优越性。

3.3外周神经阻滞目前，DEX辅助应用最为广泛的外周神经阻滞为臂丛麻醉，有研究[31]分析了60例行超声引导下臂丛麻醉的上肢手术的病例，试验组在0.75%和2%利多卡因基础上加入1 μg·kg-1的DEX，发现DEX的应用可延长术后镇痛时间，减少术后补救镇痛的次数，降低术后镇痛评分，且没有明显不良反应。另有研究指出DEX用于腋路臂丛麻醉能缩短感觉阻滞起始时间，延长运动和感觉神经阻滞及术后首次需要镇痛药的时间[32]。同样的镇痛效应可见于颈丛神经和坐骨神经阻滞[33-34]，而关于股神经、闭孔神经及腰丛等阻滞的研究甚少。

进一步的动物实验表明，DEX结合布比卡因用于SD大鼠坐骨神经阻滞在提供较好镇痛作用的同时，坐骨神经解剖染色发现神经周围的炎症评分较单独使用布比卡因明显降低，推测DEX有一定的协同抗炎作用[35]。

Abdallah 等[36]创新性地将DEX的静脉用药和外周神经阻滞用药做对比研究，发现静脉和外周辅以DEX两种镇痛作用差异无统计学意义，但相对于对照组均延长术后臂丛神经镇痛效果，减少吗啡的用量，但并不延长运动神经的阻滞时间。仍需要有研究来证实DEX的静脉用药与椎管内用药镇痛效果有无差异。

3.4关节内给药DEX辅助镇痛也可于关节内给药，但有关研究相对较少，仅关于膝关节和肩关节的应用有所报道。狗的动物实验表明膝关节腔内注射DEX可明显延长吗啡的术后镇痛时间[35]。Panigrahi等[38]针对60例膝关节镜手术患者，提示2 μg·kg-1的DEX复合罗哌卡因关节内给药能提供更好的镇痛效果，其首次镇痛需求时间由对照组的(311.80±61.56)min延长至(757.30±207.68)min，总的镇痛药双氯酚酸用量(82.50±48.05)mg较对照组(221.25±56.93)mg明显降低。类似的临床试验显示膝关节内给予DEX的术后镇痛时限由对照组的(555±606) min延长至(1 318±378) mim[39]。有研究[40]探讨了DEX在肩关节内的镇痛作用，选择肩关节松解术40例,观察组肩关节腔内给予右美托咪定0.7 μg·kg-1(用0.9%氯化钠溶液配置成15 mL)，对照组关节腔内给予0.9%氯化钠溶液15 mL，结果观察组术后静息和运动时VAS评分明显低于对照组,首次使用镇痛药时间观察组(198.0±50.5)min明显长于对照组(62.0±28.1)min,使用曲马多剂量观察组(82.0±36.5)mg亦明显低于对照组(163.0±52.5)mg,表明肩关节内给予右美托咪定可提供有效镇痛,延长术后首次使用镇痛药的时间和减少术后镇痛药的使用。关节内应用DEX的镇痛作用主要是由于直接的局部效应，同时也有一部分药物被吸收引起的中枢效应。

4 小结与展望

右美托咪啶在某种意义上仅仅是一种麻醉辅助用药，但是临床作用广泛，可产生镇静、镇痛、治疗寒战、抗焦虑、降低交感张力等作用，同时具有器官保护、控制性降压、降低应激反应、拟自然睡眠等临床特点。DEX辅助阿片类镇痛药用于术后PCA可增强其镇痛效应，减少阿片类药物用量，降低术后不良反应发生率，提高患者满意度；DEX联合局麻药用于椎管内、外周神经或关节腔内给药能缩短阻滞起效时间，延长术后镇痛时程，减少术后补救镇痛药的剂量。当前随着患者对手术相关满意度和舒适度的要求不断提高，术后多模式镇痛已成为当今疼痛界的一项重要发展趋势，DEX作为一种新型镇痛药物顺应了时代潮流的发展，其在多模式镇痛和舒适化医疗方面的应用显得举足轻重，但有关其镇痛的最佳剂量和与其他药物的最佳配伍浓度仍有待进一步研究。