张 瑜 帖广玄 左晨艳 程文芳

食管胃底静脉曲张出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化门脉高压(portal hypertension，PH)的常见致死并发症，病死率高达30%～50%[1]，且再出血风险率高，与肝硬化患者的预后密切相关。因此，如能准确预测出血的发生，在出血之前采取预防措施，就可以降低出血率与病死率，在临床上有重大意义。迄今为止，肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)仍然是公认的预测EGVB的可靠方法。现已认为，HVPG>10 mmHg为临床显著门脉高压(clinically significant portal hypertension，CSPH)，HVPG≥12 mmHg时会导致EGVB[2]。而胃镜检查既可以明确食管胃底静脉曲张，也可以通过静脉曲张的程度、有无红色征等来预测EGVB[3]。随着对肝硬化PH机理的深入研究及许多新技术不断在临床上应用和推广，有许多无创的以及新的方法被用来预测EGVB，本文对这些新的方法进行综述。

1 影像学检查

1.1 体表超声检查 体表超声在临床上主要用于一些实质性脏器的检查，但也可以检测血管的密度和血流速度。而肝硬化PH时，也会出现门静脉、脾静脉及胃左静脉增宽以及血流速度变化，因而有学者应用体表超声检查上述指标来预测EGVB。临床上共有2项研究[4-5]认为当门静脉直径≥11 mm或>15 mm，脾静脉直径≥16 mm，胃左静脉直径≥6 mm或>7 mm且检测到胃左静脉呈现离肝血流时，EGVB的概率会增大。另有研究[6]通过检测胃左静脉分流指数(研究人员定义为胃左静脉血流量与门静脉血流量的比值)来预测EGVB，结果发现当胃左静脉分流指数>0.125时，其预测出血的敏感性、特异性、准确性分别为92.5%、96%和91.7%。但也有研究[7]认为虽然食管静脉曲张出血的患者胃左静脉直径明显增大，但并不是出血的独立预测因子。因此，通过体表超声检查门静脉、脾静脉、胃左静脉的直径及血流来预测EGVB还需要做更多的对照研究，而且要与HVPG做相关性分析，这样才能真正应用于临床。

1.2 超声胃镜 与体表超声相比，超声胃镜不仅可以进入食管或胃腔内更近距离地检测食管胃底静脉曲张，而且可以检测到PH所引起的食管穿支静脉和侧支静脉的出现。在超声胃镜应用于临床后，就有利用超声胃镜测量食管静脉曲张直径及食管周围静脉直径来预静脉曲张出血。其中Miller等[8]利用超声微探头扫查食管末端曲张静脉，测量其数量及直径，计算总横断面积，结果提示总横断面积每增加1 cm2，患者每年静脉曲张破裂出血的危险度将增加76倍。有研究[9]发现出血组患者奇静脉最大直径、食管周围静脉及穿通支最大直径和食管壁内外所有曲张静脉横断面总面积值明显大于未出血患者，认为超声胃镜所观察到的上述3项指标均可以预测静脉曲张出血的风险，但3项指标同时测量时，可起到互相补充的作用，比单一指标效果更佳。因此，在预测EGVB方面，超声胃镜有很好的应用前景。

1.3 弹性成像技术 弹性成像技术主要包括瞬时弹性成像(transient elastography，TE)和声辐射力冲击成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)，是通过测量肝脏硬度(1iver stiffness，LS)和脾脏硬度(spleen stiffness，SS)来判断患者肝硬化的严重程度。因TE会受到肥胖以及腹水的限制，故有研究[10]建议使用ARFI检查组织弹性。由于目前已认为LS对于HVPG的预测准确性较低，故很多学者转而研究通过ARFI测量出的SS和PH的关系。由于PH与EGVB密切相关，所以国外学者[11-12]研究了SS与EGVB的关系，结果发现静脉曲张出血组的SS明显高于未出血组，预测EGVB的最优SS截断值分别为3.30 m/s和3.40 m/s，均有较高的敏感性和特异性。因此，通过弹性成像技术中的ARFI测量SS有助于识别高危静脉曲张及预测静脉曲张出血。

1.4 多层螺旋CT门静脉成像 多层螺旋CT门静脉成像包括快速三维重建和广泛的图像采集模式，比超声胃镜更完整、更准确地显示了门静脉及其分支的分类，并能通过测量门静脉主干及其分支的直径，有效地预测静脉曲张出血率[13]。国外研究[14]认为多层螺旋CT门静脉成像显示食管静脉曲张直径在出血组患者较非出血组明显增宽，且直径>5 mm可作为预测出血的可靠指标。但多层螺旋CT门静脉成像对小直径的黏膜下血管的检测并不理想，而且不能清楚地显示食管静脉和其周围静脉之间的交流分支，不能确定血流方向，因此，在临床上应用有局限性。

1.5 三维CT体绘制技术 由于多层螺旋CT门静脉成像在预测EGVB方面有局限性，因而有人通过三维CT体绘制技术测量肝脏体积，构造出了1种HVPG的无创预测模型[15]。HVPG预测模型如下：HVPG=18.726-0.324(白蛋白浓度)+1.57[天门冬氨酸氨基转移酶与血小板计数比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)]+0.004(肝脏体积)，结果表明以该预测模型建立相应的受试者工作特征曲线以识别CSPH(HVPG>10 mmHg)，当截断值为12.84时，其敏感性、特异性分别为80.36%和76.19%。由此可见，三维CT体绘制技术虽在临床上尚未普及，但由于其构建的预测模型对CSPH的预测敏感性及特异性均较高，故有潜力作为一种非侵入性方法来预测EGVB。

1.6 磁共振弹性成像 磁共振弹性成像是一种基于MRI的用于定量评估组织弹性的技术，与瞬时弹性成像类似，也有学者利用其测量肝脾硬度来预测PH。其中，3项研究[16-18]均表明，通过使用磁共振弹性成像测量肝脾硬度，肝硬化患者表现出更高的SS，且SS与HVPG的大小相关。此外，Yim等[18]的研究还提示，在晚期肝纤维化患者餐后，LS有显著提高，这将为进一步研究餐后LS增强对预测PH发展的潜在价值提供动力。这些结果均提示磁共振弹性成像在检测PH方面的作用，但由于目前此类研究较少，故尚需进一步的研究来证实这些数据。

2 血清学指标

2.1 炎症指标 PH形成的病理生理基础是肝脏损伤、纤维化，而这些均与炎症信号通路紧密相关，因此血清学炎症指标与PH的形成有关，正因如此，可通过检测可溶性分化抗原163、白细胞介素6等炎症指标来预测HVPG，进而预测EGVB。

2.1.1 可溶性分化抗原163 库普弗细胞(肝脏中的巨噬细胞)是全身单核-吞噬细胞系统的重要组成部分，主要通过调节促炎和抗炎因子来参与肝纤维化及肝硬化形成过程。可溶性分化抗原163是库普弗细胞激活的标志物，参与炎症过程，也与肝纤维化有关。因此有学者研究可溶性分化抗原163与EGVB的关系，结果发现可溶性分化抗原163在有出血风险的静脉曲张中明显高于没有出血风险的静脉曲张，且当可溶性分化抗原163>3.95 mg/L(正常上限)时，预示HVPG>10 mmHg的阳性预测值为99%，是HVPG的独立预测因子[19-20]。由此可见，可溶性分化抗原163与HVPG相关性良好，对EGVB的预测准确性较高，且无创、操作简单，故有很好的临床应用前景。

2.1.2 白细胞介素6 白细胞介素6在肝脏疾病中调节炎症和血管生成，可以反应更活跃的肝细胞坏死和肝纤维化，与静脉曲张出血有一定关联。近期相关研究[21]表明静脉曲张出血组白细胞介素6水平明显高于未出血组，其均数分别为(22.21±4.92)、(13.41±3.06)pg/mL，差异有统计学意义(P=0.047)。因此白细胞介素6高表达与静脉曲张出血密切相关，在预测EGVB方面有一定临床意义，但若能进一步研究其与HVPG的关联，则可靠性更高。

2.1.3 其他炎症因子 肝硬化时伴随着炎症信号通路激活，必然有多种炎症因子高表达，故综合分析多种炎症因子似乎对HVPG的预测更为可靠。而有Buck等[22]利用白细胞介素1β、白细胞介素1R-α、血管细胞黏附因子1、转化生长因子β、热休克蛋白70构建HVPG无创预测指标，结果表明当HVPG<12 mmHg时，无创预测指标与HVPG的相关性良好，但当HVPG>12 mmHg时，这些指标的预测价值失效。故多种炎症因子构建的HVPG预测指标在诊断PH时有一定意义，但无法预测EGVB。

2.2 无创性肝纤维化指数 近期研究[23-24]表明，无创性肝纤维化指数可用于预测肝硬化患者食管静脉曲张的出现。然而，迄今为止，这些指数对于肝硬化PH的诊断价值研究很少。

在Wang等[25]的研究中，通过探讨7种血清肝纤维化指数(天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶比值、APRI、纤维化指数、基于4因子的纤维化指数、Forns指数、King评分和Lok指数)对预测CSPH和重度PH的作用，结果表明在这7种肝纤维化指数中，King评分、APRI和Lok指数对于诊断CSPH和重度PH的预测准确性适中，且联合应用King评分(截断值为23.47)和Lok指数(截断值为1.30)预测CSPH的最高阳性预测值为95.38%。因此，虽然这些肝纤维化指数尚不能取代HVPG的检测，但可作为CSPH的预测方法。

2.3 终末期肝病模型 终末期肝病模型最初用于评估接受经颈静脉肝内门体静脉分流术的肝硬化患者的短期生存率，随着时间的推移，终末期肝病模型逐渐发展为一种可靠的终末期肝病患者的短期生存估计方法。终末期肝病模型评分的增加表明肝损伤加重，对于肝硬化患者来说，便意味着可能出现EGVB。近年来，对终末期肝病模型评分变化值的监测也被提出，作为评估并发症风险的新方法[26]。Xu等[7]认为既往常用的1个月内的终末期肝病模型评分变化值对于肝硬化患者肝功能动态变化的估计不够准确，并指出3个月内的终末期肝病模型评分变化值是食管静脉曲张出血风险的独立预测因子，其差值越高预示着3个月内肝功能迅速恶化，食管静脉曲张出血的风险更高。

EGVB是肝硬化患者最致命的并发症之一，如何有效利用各项指标来预测出血风险并采取积极的预防和治疗措施可降低肝硬化失代偿期患者的病死率、改善预后。