杨文斌，李龙，杨恒

江油市九〇三医院普外科，四川江油621700

直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，约有3/4的直肠癌属于中低位类型，其发病率和病死率逐年增长，多数患者临床确诊时已处于中晚期，临床常采用外科根治术治疗，但术后不仅并发症多且严重影响患者的预后和生活质量[1]。随着医学水平的迅猛进展，近年来术前同步放化疗联合全直肠系膜切除术已成为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者的标准治疗方法。术前辅助放化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力维持最低水平，降低术中肿瘤细胞医源性播散的发生率[2]。对于大部分Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者，推荐新辅助放化疗，有助于直肠癌患者更加有效地进行手术切除治疗[3]。目前临床多在新辅助放化疗后6周内行直肠癌切除术治疗，认为该方案不仅可提高疗效，而且有利于患者从放化疗不良反应中部分恢复；但有学者认为，将手术时间延迟，直肠癌患者的病理缓解率可能会更高[4]。为进一步明确Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者新辅助化疗后全直肠系膜切除术的时机选择及对外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）的影响，本研究分析了新辅助化疗后6周内行全直肠系膜切除术和新辅助化疗后6～8周行全直肠系膜切除术患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月至2014年1月于江油市九〇三医院接受治疗的直肠癌患者的临床资料。纳入标准：①病理检查确诊为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；②初诊患者，无放化疗史；③肛门指诊或肠镜测量肿瘤下缘距肛缘＜10 cm；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评级[5]≤2级；⑤血常规、肝肾功能和电解质等检查均无明显异常；⑥临床资料与随访资料完整。排除标准：①妊娠期和哺乳期妇女；②直肠癌为第二原发恶性肿瘤或合并其他肿瘤；③行R1/R2肿瘤不完整切除或术后行辅助化疗；④有远处转移；⑤有严重的精神疾病。根据纳入和排除标准，共纳入82例Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者。根据手术时机选择（依据医师建议和患者自愿原则）不同，分为常规组（新辅助化疗后6周内行全直肠系膜切除术）42例和延期组（新辅助化疗后6～8周行全直肠系膜切除术）40例。常规组42例患者中，男22例，女20例；年龄为45～72岁，平均年龄为（56.57±4.21）岁；肿瘤下缘距肛缘的平均距离为（3.89±1.02）cm；TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期22例；分化程度：高分化6例，中分化26例，低分化10例。延期组40例患者中，男21例，女19例；年龄为45～73岁，平均年龄为（57.02±4.19）岁；肿瘤下缘距肛缘的平均距离为（3.91±1.03）cm；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期21例；分化程度：高分化5例，中25例，低分化10例。两组患者的性别、年龄、肿瘤下缘距肛缘的平均距离、TNM分期、分化程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者术前均接受新辅助放化疗。术前放疗：采用23EX或600CD直线加速器，分5～7野，每次剂量为2 Gy，每天1次，每周5次，共25次，总剂量为50 Gy。术前化疗：第1～14天，卡培他滨1000 mg/m2，口服，每天2次；第1天，奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，每3周重复1次，共2次。手术治疗：常规组患者于新辅助化疗后6周内接受全直肠系膜切除术治疗，延期组患者于新辅助化疗后6～8周接受全直肠系膜切除术治疗。全直肠系膜切除术的步骤参照师阳等[6]的研究。

1.3 观察指标及检测方法

比较两组患者手术相关指标情况（手术时间、术中出血量、术后住院时间）、化疗前后（化疗前和化疗后1、6、8周）外周血CTC测量值变化、术后30天内死亡情况、术后3个月不良反应的发生情况、术后1年病理完全缓解情况及术后3年生存情况。采用密度梯度离心法对患者外周血CTC进行富集，于放化疗前和化疗后1、6、8周采集患者4 ml静脉血，置于含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）的抗凝管内，上下颠倒7次，使抗凝剂与血液充分混匀，4～8℃暂存，24 h内检测。采用CTC检测和分析系统对样本进行检测，原理为免疫磁珠负向筛选法富集CTC和配体靶向聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法检测CTC及定量。采用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和直肠镜超声检查确定临床病理缓解情况。病理完全缓解：病灶消失，术后病理检测未见肿瘤细胞。通过电话及门诊形式进行随访，随访时间为3年。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或连续矫正χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；重复测量资料采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术相关指标情况比较

两组患者的手术时间、术中出血量、术后住院时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的手术相关指标情况比较（± s）

表1 两组患者的手术相关指标情况比较（± s）

组别常规组（n=4 2）延期组（n=4 0）t值P值1 4 8.3 1±3 7.9 0 1 5 2.2 1±3 8.1 9 0.4 6 4 0.6 4 4 1 8 0.0 1±7 3.2 8 1 9 2.5 0±7 3.8 9 0.7 6 8 0.4 4 5 1 6.5 9±8.2 8 1 7.4 9±8.3 9 0.4 8 9 0.6 2 6手术时间（m i n）术中出血量（m l）术后住院时间（d）

2.2 化疗前后CTC测量值比较

两组患者化疗前外周血CTC测量值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。常规组患者与延期组患者组内不同时间点的CTC测量值比较，差异均有统计学意义（F=135.829、172.452，P＜0.01）；常规组患者与延期组患者化疗后1、6、8周的CTC测量值均小于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。延期组患者化疗后1、6、8周外周血CTC测量值均明显小于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者化疗前后外周血CTC测量值比较（CU，± s）

表2 两组患者化疗前后外周血CTC测量值比较（CU，± s）

注：*与本组化疗前比较，P＜0.05

组别常规组（n=4 2）延期组（n=4 0）t值P值3 3.5 4±9.2 6 3 3.5 2±9.2 8 0.0 1 0 0.9 9 2 2 8.8 2±5.7 8*2 0.8 2±5.8 8*6.2 1 2 0.0 0 0 1 6.3 4±4.3 6*1 1.3 4±4.3 6*5.1 9 1 0.0 0 0 1 5.3 2±4.3 0*1 1.3 2±4.2 8*4.2 2 0 0.0 0 0化疗前化疗后1周化疗后6周化疗后8周

2.3 术后病死率、不良反应发生率、病理完全缓解率比较

常规组患者与延期组患者术后30天内的病死率分别为4.8%（2/42）、7.5%（3/40），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。采用连续矫正χ2检验比较两组患者术后3个月吻合口瘘、肺部感染、切口感染、肠梗阻的发生率，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。延期组患者术后1年病理完全缓解率为 52.50%（21/40），高于常规组的 30.95%（13/42），差异有统计学意义（χ2=3.919，P＜0.05）。

表3 两组患者术后不良反应的发生情况[ n（%）]

2.4 3年生存情况比较

术后3年随访期间，两组患者均得到有效随访，失访率为0。常规组患者和延期组患者术后3年局部复发率和无进展生存时间分别为9.5%（4/42）、（19.24±4.01）个月和 12.5%（5/40）、（20.25±3.99）个月，两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。常规组患者术后3年总生存率为85.7%（36/42），高于延期组的65.0%（26/40），差异有统计学意义（χ2=4.767，P＜0.05）。

3 讨论

随着多学科综合治疗模式在直肠癌治疗中的普及应用，直肠癌患者的治疗方案已明显优化。美国国家综合癌症网络直肠癌临床实践指南[7]推荐，Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者接受外科手术治疗前应同步放化疗。目前，新辅助放化疗和全直肠系膜切除术是Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者的有效治疗方案，新辅助放化疗后直肠癌患者全直肠系膜切除术的手术时机选取逐渐成为广大研究者关注的重点[8]。现阶段临床工作中，新辅助放化疗后全直肠系膜切除术的手术时机选取主要依赖于临床医师的观念及临床经验，临床医师在为直肠癌患者实施治疗时，手术时间与放化疗的间隔并不是其首要目标。早期研究报告选择将手术时间定在新辅助放化疗后4～6周，并提出这样不仅可使肿瘤缓解率维持在50%左右，而且可有效提高肿瘤切除率[9]；而有文献报告则指出，与2周间隔时间比较，新辅助放化疗后6～8周实施外科手术治疗，不仅可有效降低患者的肿瘤分期，而且可明显提高病理缓解率[10]。

本研究结果显示，两组患者的手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后30天内病死率、术后3个月不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。这表明Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者新辅助放化疗后6～8周接受全直肠系膜切除术与常规治疗方案的手术相关指标和近期术后病死率、不良反应发生率比较，无明显差异，这与汤婉芬等[11]学者的研究结果相符。由于外周血CTC对化疗药物比较敏感，早期外周血CTC被化药物诱导凋亡，增殖细胞核抗原表达减少，随增殖期肿瘤细胞一起凋亡[12]。本研究结果显示，延期组患者化疗后1、6、8周外周血CTC测量值均明显小于常规组（P＜0.01），初步提示新辅助放化疗后6～8周接受全直肠系膜切除术对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者外周血CTC增殖的抑制效果好于常规组[13]。本研究结果显示，延期组患者术后1年病理完全缓解率高于常规组（P＜0.05），但两组患者术后3年的局部复发率和无进展生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这与既往一项研究报告指出随着直肠癌患者放疗后6周内、6～8周、8周以上手术间隔时间的延长，病理完全缓解率也随之升高的结论相符[14]。国外学者的一项研究报告显示，延期手术组患者术后5年的总生存期明显长于常规方案组[15]，初步证实了与常规治疗方案比较，Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者在新辅助放化疗后6～8周接受全直肠系膜切除术可明显提高病理完全缓解率且不增加局部复发率，临床积极作用明确[16]。

综上所述，新辅助放化疗后6～8周行全直肠系膜切除术，可作为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者的有效治疗方案，值得临床推广应用。