李玉雄，郭子运，张雄新

脑卒中具有高发病率、高病死率和高致残率的特点，已成为全世界成年人第二死因与第一致残原因，除了常见的各种神经功能缺损之外，不少患者还伴有明显的抑郁症状，如冷漠、丧失兴趣、睡眠障碍、情绪低落等，即脑卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)[1]。作为脑卒中常见的并发症，PSD又属于继发性抑郁症，一般老年人发病较多，但近年来其发病率不断上升且逐渐青年化，不仅会影响脑卒中康复过程中的生活质量和神经功能，还会增加再发卒中的风险[2]。目前，关于PSD的发生机制尚未完全明确，相关学者认为脑卒中患者神经递质的异常分泌、神经营养状态的损伤及神经细胞的过度凋亡均可能导致PSD发生[3]。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)属于神经营养因子，与患者神经营养状态密切相关，被认为是脑卒中后神经元再生的关键因子，且已被临床学者证实与PSD相关[4-5]。本文进一步观察PSD患者BDNF和炎性因子水平变化情况，并分析二者的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年2月—2017年6月在我院神经内科确诊及住院治疗的98例脑卒中患者为研究对象，根据是否发生PSD将其分为PSD组35例和无PSD组63例。PSD组男21例，女14例；年龄45～77(53.59±6.86)岁；受教育年限6～16(12.22±3.10)年；其中有心脏病6例、高血压病史7例、糖尿病病史9例，有吸烟史7例、饮酒史10例。无PSD组男38例，女25例；年龄48～76(55.28±7.55)岁；受教育年限4～16(12.45±2.79)年；其中有心脏病10例、高血压病史13例、糖尿病病史16例，有吸烟史21例、饮酒史19例。两组上述基线临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准 脑卒中以《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中相关诊断标准为依据[6]，临床主要表现为不同程度的头痛和(或)头晕、意识障碍、言语欠清晰、视物模糊、口角歪斜、肢体无力、局部瘫痪等，均经头颅CT或MRI证实。PSD结合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》中“抑郁症的诊断标准”进行诊断[7]，且汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)[8]总分>20分，抑郁自评量表(self rating depression scale, SDS)总分>50分。

1.3纳入与排除标准 ①纳入标准：年龄19～80岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)[9]评分4～12分；神志清楚或治疗后意识清楚，能完成相关量表评估和配合临床检查；近期未服用抗抑郁药物；临床资料及随访资料完整；对本研究的目的和意义知情，且自愿参与研究；本研究经医院伦理委员会批准同意。②排除标准：临床诊断为心源性卒中；动静脉畸形、动脉瘤、颅内肿瘤、烟雾病、血管炎等非动脉粥样硬化所致的脑卒中；存在严重心、肺、肝、肾及血液系统疾病或功能障碍；因严重视力、听力、意识及理解障碍无法完成相关检查；脑卒中之前已明确或可疑的抑郁症患者；观察期间死亡、再次卒中或出血性转化；拒绝参与及中途退出。

1.4相关量表评估 采用NIHSS评分评估两组神经功能缺损程度，评分越高神经功能缺损越严重；采用HAMD、SDS评分评估两组抑郁程度，HAMD评分≥17分为抑郁，>24分为重度抑郁；SDS评分50～59分为轻度抑郁，60～69分为中度抑郁，70分以上为重度抑郁。

1.5指标检测 采集两组空腹12 h后肘静脉血10 ml，室温下3000 r/min离心5 min，取上层血清标本。采用酶联免疫吸附试验法检测BDNF与相关炎性因子水平，包括高敏C反应蛋白(high-sensitivity C reactive protein, hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-2、IL-6。所有检测均严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1两组NIHSS、HAMD和SDS评分比较 PSD组NIHSS、HAMD和SDS评分均显著高于无PSD组(P<0.05)。见表1。

表1 两组脑卒中患者的NIHSS、HAMD和SDS评分比较分)

2.2两组血清BDNF与炎性因子水平比较 PSD组血清BDNF水平显著低于无PSD组，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6水平显著高于无PSD组(P<0.05)。见表2。

表2 两组脑卒中患者的血清BDNF与炎性因子水平比较

2.3不同抑郁程度PSD患者血清BDNF与炎性因子水平比较 轻度、中度、重度抑郁PSD患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同抑郁程度PSD患者血清BDNF与炎性因子水平比较

2.4抑郁程度与血清BDNF及炎性因子的相关性 PSD患者抑郁程度与血清BDNF呈高度负相关(r=-0.83，P<0.05)，与血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相关(r=0.55、0.56、0.52和0.51，P均<0.05)，与IL-6呈高度正相关(r=0.81，P<0.05)。

2.5血清BDNF与相关量表评分及炎性因子的相关性 PSD患者血清BDNF水平与NIHSS、HAMD和SDS评分呈中度负相关(r=-0.51、-0.51、-0.53，P均<0.05)，与血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度负相关(r=-0.85、-0.82、-0.80、-0.87，P均<0.05)。

3 讨论

PSD的发生涉及心理-社会-生物因素3个方面，目前其具体病因和发病机制尚不明确。人体神经-内分泌-免疫系统之间相互发生联系和作用，共同对体内环境稳定状态进行有效调节和维持；同时，大脑与免疫系统构成一种双向调控的联络网，其中炎性因子大量激活可导致人体在生理、行为、情感和认知等方面出现显著性改变[10]。有学者通过研究抑郁症的发病机制发现，hs-CRP、TNF-α、IL-6等与非器质性抑郁症之间存在密切的相关性，炎性因子能有效调节机体免疫状态，还可广泛调节中枢神经系统，对神经递质分泌、合成及生理代谢产生重要影响，并且推断血清相关炎性因子在抑郁症、缺血性脑疾病等发病机制中扮演重要角色[11-12]。还有研究证实，非器质性抑郁症患者血清IL-1、IL-2、IL-6、hs-CRP、TNF-α等细胞因子表达水平明显升高，认为PSD患者与上述炎性因子表达水平失衡存在密切的相关性，在PSD的发病机制中发挥着重要的作用[13]。牛海玲等[14]研究发现，发病第28天时PSD组血清IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α表达水平明显高于无抑郁症脑卒中患者，且重度抑郁症患者体内免疫系统均被激活，进而产生炎性反应，而轻、中度抑郁症患者体内免疫系统可能被抑制。

本研究结果显示，与无PSD组比较，PSD组血清BDNF水平显著降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平显著升高，且轻度、中度、重度抑郁患者血清BDNF水平依次降低，hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平依次升高，提示上述炎性因子可能参与PSD的发生发展。BDNF是神经营养因子家族中的主要成员，广泛分布于脑组织与外周血，其中在海马齿状回和皮层的含量最高，具有神经细胞营养、修复和再生调控等生理功能[15]。傅晓艳等[16]的研究证实，在PSD大鼠海马内BDNF的过表达可改善对PSD的抑郁样行为，发挥神经保护作用。李婛等[17]研究结果显示，血清BDNF水平是PSD的独立保护因素，并指出BDNF可降低谷氨酸兴奋对神经元的不良反应，可营养支持5-羟色胺神经元、多巴胺神经元及增强突触的动力，是脑卒中后神经元再生的关键分子。赵轲等[18]的研究结果则显示，非PSD患者的BDNF水平著高于PSD组，HAMD、NIHSS评分显著低于PSD组，认为早期检测血清BDNF可作为预测PSD的生物学指标，与本研究上述观点相符。

此外，本研究相关性分析结果显示，PSD患者抑郁程度与血清BDNF呈高度负相关，与血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈中度正相关，与IL-6呈高度正相关，且PSD患者血清BDNF水平与NIHSS、HAMD和SDS评分呈中度负相关，与血清hs-CRP、TNF-α、IL-1和IL-2呈高度负相关。进一步证实了炎性因子及BDNF在PSD发病机制中的重要地位，且二者具有显著相关性，可相互影响。与李晓鹤[19]的观点一致。为此，建议临床应该针对PSD患者给予积极治疗，重点调节其血清炎性因子及BDNF水平以减轻神经功能损伤及抑郁程度。