耿怡 宋昊 徐秀莲 孙建方

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所病理科

例1男，46岁，自幼左额部有一绿豆大小黑色丘疹，随年龄增长缓慢增大。近6个月来，皮损无明显诱因迅速增大，伴瘙痒，皮损周边出现数个黑色斑丘疹。患者自发病以来无发热、乏力等不适，体重无明显减轻，否认其他内科疾病，家族中无类似疾病史。体检：各系统检查未见明显异常。全身浅表淋巴结均未触及肿大。皮肤科检查：左额部见1 cm×1 cm黑褐色浸润性斑块，界清，质硬，边缘不规则，表面色素分布不均匀，无破溃、渗出。周边散在数个0.3 cm×0.3 cm大小的黑色斑丘疹及不规则活检术后瘢痕（图1）。黑色斑块组织病理检查：表皮萎缩变薄，角质层内见黑素颗粒，表皮真皮交界处见大小不等、分布不均的黑素细胞巢，细胞内含有色素，部分细胞有异形改变，可见黑素细胞向表皮上部扩散；真皮内见黑素细胞增生，呈片状或巢状生长，细胞异形明显，未见成熟现象，皮损底部见多数核分裂象（图2）。周围斑丘疹组织病理：表皮萎缩变薄，未见交界活性，真皮上部见黑素细胞增生，呈巢分布，细胞有异形改变，未见成熟现象。PET⁃CT检查未见明显转移灶。诊断：先天性色素痣恶变。治疗：明确诊断后皮损予以扩大2 cm切除。1年后患者背部出现一黄豆大小肤色结节，组织病理证实为转移性黑素瘤，其后手术切除，并予以干扰素治疗，目前随访中。

例2男，52岁，左侧颞部黑色斑片自出生即有，缓慢增大，近1年皮损无明显诱因迅速增大伴瘙痒，皮损表面色泽鲜亮，其周围出现数个黑色斑丘疹。否认内科疾病，无相似疾病家族史。体检：系统检查未见明显异常。全身浅表淋巴结未触及肿大。皮肤科检查：左颞部略呈条索状黑色斑块，约3 cm×1 cm，界清，表面光滑，色素大致均一，色泽鲜亮，边界不规则，周围散在数个米粒大小黑褐色斑丘疹，中央伴有活检术后切口（图3）。黑色斑块组织病理：表皮真皮交界处见大小不等、分布不均的黑素细胞巢，部分细胞有异形改变，可见黑素细胞向表皮上部扩散；真皮内见不典型黑素细胞呈片状或巢状生长，未见成熟现象。周围斑丘疹组织病理：真皮上部见黑素细胞增生，呈巢分布，细胞异形性明显，未见成熟现象。PET⁃CT未见明显转移灶。诊断：先天性色素痣恶变。治疗：皮损扩大2 cm切除，目前随访中。

例3女，53岁，出生时右耳前即有一黑色结节，近6个月皮损无明显诱因突然增大，皮损一侧由黑色变为肤色，无明显自觉症状。患者无发热、乏力等不适。既往无遗传病史，家族中无类似疾病史。体检：系统检查未见明显异常。全身浅表淋巴结未触及肿大。皮肤科检查：右耳前1 cm×1 cm大小半球形结节，隆起于表面，质地略硬。皮疹一侧呈黑褐色，色素均一，另一侧呈肤色，表面光滑，未见破溃（图4）。皮损组织病理检查：切片左侧可见典型皮内痣改变，浅层痣细胞呈巢分布，具有成熟现象。真皮深部痣细胞在皮脂腺及血管周围呈条片状紧密排列。切片右侧可见表皮不规则增生，表皮全层可见多数大小不一、形状不规则的瘤细胞巢，细胞呈上皮样，部分细胞含有色素，细胞有异形改变，部分细胞巢相互融合。真皮内见噬黑素细胞及大量炎症细胞浸润（图5）。免疫组化示：切片左侧皮内痣处HMB45（-）、Melan⁃A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（＋）、Ki⁃67（-）；切片右侧恶变区域HMB45（＋）、Melan⁃A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（-）、Ki⁃67约50%阳性。PET⁃CT检查未见明显转移灶。诊断：先天性色素痣恶变。治疗：皮损扩大2 cm切除，目前随访中。

讨论 先天性色素痣是一种较为常见的疾病，出生时即有。临床上，依据皮损的最大直径将其分为小型（直径＜1.5 cm）、中型（直径1.5～20 cm）、大型（直径20～40 cm）和巨大型（＞40 cm）。目前认为，大型、巨大型先天性色素痣恶变率较高［1］。先天性色素痣恶变的病因尚不清。有研究显示，NRAS基因突变存在于95%的大型、巨大型先天性色素痣患者，而其在小、中型先天性色素痣患者中占比较少［2］。结合大型、巨大型先天性色素痣恶变率较高，以往散在先天性色素痣恶变病例中存在NRAS基因突变，提示存在异常突变信号的PI3K/AKT通路可能在先天性色素痣恶变过程中起到重要作用。

图1 例1额部黑褐色浸润性斑块，周边散在数个黑色斑丘疹及术后瘢痕

图2 例1黑色斑块组织病理 角质层内见黑素颗粒，表皮真皮交界处见大小不等、分布不均的黑素细胞巢，细胞内含有色素，部分细胞有异形改变，黑素细胞向表皮上部扩散（HE×100）

图3 例2左颞部条索状黑色斑块，色泽鲜亮，周围散在数个米粒大小的黑褐色丘疹，中央可见手术切口

图4 例3右耳前见半球形结节，皮疹一侧呈黑褐色，另一侧呈肤色

图5 例3皮损组织病理 表皮全层多数大小不一的瘤细胞巢，部分相互融合，瘤细胞呈上皮样，部分细胞含有色素，伴有异形改变；真皮内见噬黑素细胞及大量炎症细胞浸润（HE×40）

小、中型先天性色素痣皮损在恶变前，初起可类似于普通后天性痣，呈椭圆形或圆形，较为规则，微隆起的黄褐色至黑色不等的皮损，多数伴有多毛。随着年龄增长，皮损逐渐隆起，有光泽，颜色加深，表面可呈乳头状、疣状等。当皮损出现生长迅速、边界不清、结节状增生、表面溃疡或出血、颜色发生变化（色素不均一）、周围出现卫星结节，伴瘙痒、疼痛、麻木等情况时，需注意是否恶变。小、中型先天性色素痣恶变的组织病理表现为［3］：在先天性色素痣的背景中可看到类似于浅表扩散型黑素瘤或结节型黑素瘤的浸润模式。肿瘤多起源于表皮，表皮内上皮样细胞增生，呈Paget样播散，有结构及细胞异形性。当病变突破表皮时，真皮内亦有异形黑素细胞浸润，核大小不等，核仁显著，色素沉着多少不一，病理性核分裂象常见。亦可见炎症细胞浸润与肿瘤性坏死。瘤细胞边界与周边先天性痣存在截然分界，无逐渐过渡成熟现象。大型、巨大型先天性色素痣多累及真皮深部甚至皮下组织，导致病变在形成皮下结节或溃疡前难以被发现。免疫组化检查对判断是否黑素细胞来源及鉴别良恶性黑素细胞肿瘤均有重要意义，常用的抗体有Melan⁃A、S100、HMB⁃45、P16和Ki⁃67。本文3例患者中2例属小型先天性色素痣，1例为中型先天性色素痣，发病年龄均在40岁以后，皮损皆位于头面部，恶变表现为皮损迅速增大，1例皮损单侧色素减退，2例出现卫星灶，2例伴有瘙痒，组织病理符合先天性色素痣恶变特点。例1和例2病程中曾拟诊为先天性色素痣，切除部分皮损行组织病理检查后明确为恶性黑素瘤。本病还应与先天性痣伴增生性结节、Spitz痣等鉴别。

先天性色素痣恶变后预后较差，通常进展迅速，短期内即有远处转移。因此，对于先天性色素痣恶变，应以预防为主。以往多主张青春期前后尽量切除小型、中型的先天性色素痣，但目前提倡应结合个体需求，皮损无明显变化时可密切随访［4］。