侯春杰 汤靖岚 何跟山 何洪峰 胡巧洪 刘莹 张帆 范小明

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性的自身免疫疾病，以关节滑膜炎症为首发病理学改变，进而侵蚀关节软骨和软骨下骨质，造成关节畸形和功能丧失，严重影响患者生活质量。多项研究认为，亚临床滑膜炎症是RA患者临床症状缓解后仍出现病情复发和影像学持续进展的主要原因[1-2]。因此找到一个灵敏而准确的检测亚临床滑膜炎症的方法，通过滑膜炎症的彻底消除来判断真正的病情缓解，并以此作为治疗目标，对RA患者的治疗指导和长期预后改善有着至关重要的作用。本研究根据Baekhaus[3]提出的7关节超声评分法（7-joints ultrasound score ，US7），并进行简化，仅对RA临床缓解患者的关节滑膜炎症情况进行观察，探讨US7滑膜炎评分法在早期RA患者疾病缓解和短期复发风险评估中的应用价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2016年3月在本院确诊并治疗的新发RA患者132例，其中男40例，女92 例，年龄 27～69（41.36±11.47）岁。入选标准：所有患者均符合ACR/EULAR2009年修订的诊断标准；病程≤2年；均在使用抗风湿药物（disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs）或联合生物制剂治疗后达到临床缓解，即疾病活动性评分（disease activity score in 28 joints，DAS28）＜2.6[4]，并连续维持≥6个月。排除伴有其他自身免疫性疾病、关节外伤病史、异常肝肾功能和发热、感染期患者。本研究经过本院医学伦理委员会审查并批准。

1.2 方法

1.2.1 超声检测方法 采用LOGIQ E9彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司），线阵探头，频率6～15MHz；Philips IU22彩色多普勒超声诊断仪（荷兰飞利浦公司），线阵探头，频率5～12MHz。选择骨骼肌肉低速血流条件。在判定患者达到临床缓解的24h内，即随访基线时由2位具有5年以上肌骨超声诊断经验的超声医师分别对患者进行检查和US7滑膜炎评分，操作规程按照美国超声医学会（AIUM）和放射学会（ACR）联合制定的肌肉骨骼超声检查指南。检查每例患者受侵较重侧的腕关节，第 2、3掌指关节（MCP2,3），第 2、3 近端指间关节（PIP2,3）以及第 2、5跖趾关节(MTP2,5)共 7个关节，每个关节观察滑膜厚度和滑膜血供情况。

1.2.2 超声评分标准 滑膜厚度即灰阶滑膜炎评分（grey score，GS），按照半定量法记 0～3分，0 分：无增厚；1分：轻度增厚，未超过骨顶点；2分：中度增厚，超过骨顶点，但未向骨干延伸；3分：重度增厚，超过骨顶点且至少向一侧骨干延伸。滑膜血供采用能量多普勒（power Doppler，PD）检测，按照半定量法记 0～3 分，即PD评分，0分：无血流；1分：少量点状血流信号；2分：有连续的血流信号，面积小于关节腔的50%；3分：血流信号的面积超过关节腔的50%）。每个关节需从掌侧和背侧（以及腕关节尺侧）分别进行GS和（或）PD评分，相加的总和即为每例患者最终的US7滑膜炎评分（GS:0～27分，PD：0～39分，US7滑膜炎:0～66分），具体评分标准见表1。此外还需记录每例患者的滑膜炎关节数。超声声像图示例见图1-2。

1.2.3 复发评估 以临床缓解为基线，3、6、9和12个月为节点，在各节点均对患者复查DAS28评分，任一随访节点DAS28较基线时上升＞0.6，或DAS28≥2.6，即判断为病情复发。

1.3 统计学处理 对US7滑膜炎评分结果作一致性分析，Kappa值＞0.75提示一致性好；0.40～0.75提示一致性较好；＜0.40提示一致性差。采用SPSS22.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。应用ROC曲线评估US7滑膜炎评分法对RA患者临床缓解后短期复发的预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 US7滑膜炎评分标准

图1 未复发组患者的右手PIP2关节掌侧超声图像（GS：2分，滑膜增厚超过骨顶点，但未向骨干延伸；PD：0分，滑膜内未见PD信号。b代表骨，*代表关节滑膜）

图2 复发组患者的左侧腕关节背侧超声图像（GS：2分，滑膜增厚超过骨顶点，未向骨干延伸；PD：1分，少量点状PD信号。b代表骨，*代表关节滑膜）

2 结果

2.1 随访结果 随访12个月，复发35例（26.52%，复发组），未复发97例（73.48%，未复发组），两组性别、年龄、BMI值、病程及治疗方案比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 2。

2.2 US7滑膜炎评分的一致性分析 本研究中2位超声医师的US7滑膜炎评分一致性较好，见表3。

2.3 两组US7滑膜炎评分比较 见表4。

表2 复发组和未复发组一般临床资料比较

表3 US7滑膜炎评分的一致性分析结果

由表4可见，随访基线时复发组的超声下滑膜炎检出率高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。复发组的PD滑膜炎关节数、PD评分以及滑膜炎总评分均高于未复发组，差异均有统计学意义（P＜0.01或0.05）。残余亚临床滑膜炎比例最高的关节为腕关节（64.86%），其次为MCP2关节（16.6%）。

2.4 ROC曲线分析 对PD滑膜炎关节数、PD评分和滑膜炎总评分进行ROC曲线分析，AUC分别为0.772（PD 评分）、0.740（PD 滑膜炎关节数）和 0.706（滑膜炎总评分），其中PD评分AUC最大，见图3。以PD评分≥1作为是否复发的预测临界值，灵敏度62.9%，特异度80.4%。

表4 两组US7滑膜炎评分比较

图3 能量多普勒评分的ROC曲线分析

3 讨论

疾病完全缓解是抗风湿治疗的最终目标[5]，即影像学检查显示病情无进展，并维持关节良好功能水平。然而在临床应用中，欧洲抗风湿联盟（EULAR）推荐的达标治疗，即通过体格检查、临床评估、实验室检查等指标综合判断患者疾病处于非活跃期或低度活跃，使RA患者的疾病活动度得到了更好的控制，大大提高了临床治疗的总体达标率，已成为RA治疗的核心策略[6]。

近年来，有多项大样本量前瞻性研究指出，治疗达标并持续临床缓解的RA患者中，随访12至24个月内的复发比例高达31%～52%,患者影像学检查显示疾病持续进展比例为19%～30%[7-9]。本研究中，约有26.52%的临床缓解RA患者在12个月随访期内复发，较以往研究数据比例偏低，这可能与本研究入组病例均为早期RA患者，病程较短,因此治疗效果较好有关。以上研究数据显示，临床症状缓解并不能作为关节损害停止的判断指标，亚临床滑膜炎症在疾病非活跃期隐匿发展，无法被体格检查和实验室检查发现，是引起临床缓解RA患者病情复发和影像学进展的重要因素。与传统的临床评价指标相比，高频肌骨超声对RA患者的亚临床滑膜炎症具有更好的提示作用[2，10]。相较于有创的关节镜检查和费用高、存在金属禁忌证的MRI，高频肌骨超声可从多角度、多切面实时动态观察关节滑膜的病理形态变化，且具有无创、经济等优势，更适合作为关节滑膜炎的常规影像学检查进行普及。

目前国内外针对RA的超声检查方法种类繁多，尚无统一标准。US28、US44和US78等评分方法涉及关节众多，每例患者检查所需时间长，步骤繁琐，在日常诊疗工作中难以推广。本研究选择Baekhaus提出的US7评分法，观察RA患者最易受累的手部和足部7个关节，并去除了在早期RA患者中较为少见且与病情复发相关性较弱的的骨侵蚀评分和腱鞘炎评分，仅对7个关节区域的滑膜炎情况进行评估，每例患者的检查用时为10～15min。本研究中2位超声医师的US7滑膜炎评分一致性较好，证实该方法除操作简便易掌握之外，还具有较好的可重复性，可适用于临床广泛开展。

本研究发现，亚临床滑膜炎最易累及的是腕关节（64.86%），这与Ohrndorf等[11]和周凌等[12]对活跃期RA患者最易累及关节的研究结果一致，但比例远远低于他们的研究数据（95.6%，82.7%），这与本研究入选的RA患者均已达到临床缓解，滑膜炎症程度较活跃期患者减弱有关，也从另一方面提示超声下滑膜炎症与RA患者的病情活动度具有相关性。

本研究中，US7滑膜炎评分法在132例临床缓解RA患者中检出亚临床滑膜炎症75例（56.82%），与Hurnakova等[13]采用US7评分法得到的检出率58%相符，而Geng等[9]采用US22评分法的检出率为57.94%，Lamers等[14]采用US44评分法的检出率是55%，证实US7滑膜炎评分法与其他多关节评分法相比，同样具有较高的检测效能，且操作更为简便。复发组与未复发组RA患者的US7超声滑膜炎检出率、滑膜炎关节数、PD评分以及滑膜炎总评分均具有显著的统计学差异，说明在随访基线时采用US7滑膜炎评分法对RA患者进行亚临床滑膜炎评估，对其短期复发风险具有良好的提示作用。其中PD评分的ROC AUC最大（0.772），提示PD滑膜炎是与RA患者临床缓解后短期复发最相关的危险因子，这与以往多项研究结果一致[1-2,7,9]。以PD评分≥1作为是否复发的预测临界值，灵敏度62.9%，特异度80.4%，具有较高的预测效能。

以上研究结果显示，在以临床缓解为目标的达标治疗基础上，若能联合US7超声滑膜炎评分法，以亚临床滑膜炎症缓解，尤其是PD滑膜炎消失为进一步的治疗目标，有助于降低RA患者的短期复发风险。从长远获益的角度来看，以超声下滑膜炎缓解为目标的治疗能否改善RA患者的长期预后，尚需进行大样本量的长期随访研究。