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(1.大连医科大学附属第二医院放射科，2.肝胆胰外科，辽宁 大连 116023)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)患者死亡率较高，对于符合BCLC分期B期的HCC患者，TACE是应用最广泛的姑息性治疗手段。在肿瘤相关炎症背景下，TACE可造成肿瘤组织缺血缺氧状态，形成局部损伤，激活大量炎症细胞并释放炎症因子，肿瘤周围进一步出现炎症微环境，形成炎症级联瀑布反应[1-2]。近年来中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)评价TACE预后的价值受到关注，已有研究[3]证实术前较高的NLR和PLR与HCC患者不良预后有关，但关于NLR和PLR在TACE前后动态变化及意义的研究较少。本文回顾性分析接受TACE治疗的95例BCLC分期B期HCC患者的临床资料，探讨TACE前后NLR和PLR变化对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月—2015年12月在我院确诊并接受TACE序贯治疗的BCLC分期B期HCC患者95例，男84例，女11例，年龄37～70岁，平均(54.1±13.2)岁。排除标准：接受手术切除、消融、粒子植入或靶向药物等治疗；合并严重内科疾病。

1.2TACE治疗 采用Seldinger法穿刺股动脉，使用5F肝管插管至腹腔动脉、肝动脉及肠系膜上动脉并造影，观察肿瘤大小、密度、供血、有无肝动静脉瘘等以及门静脉显影情况。以微导管超选至肿瘤供血动脉，经导管灌注奥沙利铂、羟喜树碱，并注入吡柔比星+罂粟乙碘油乳化液栓塞肿瘤动脉。根据肿瘤数目、大小、位置和肝功能情况调整碘油和化疗药用量，碘油栓塞后肿瘤供血动脉分流量仍较大时，加用栓塞颗粒和明胶海绵。术后给予保肝、止吐、抑酸等治疗。TACE后1～3个月复查，视患者综合情况决定再次TACE治疗的时间。总生存期(overall survival， OS)为首次TACE治疗当日至末次随访或患者死亡的时间间隔。

1.3实验室检查 于术前及术后3天、1个月测量患者血常规、肝肾功能和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)情况，记录患者白细胞计数(white blood cell, WBC)、血小板计数(blood platelet, PLT)、中性粒细胞计数(neutrophil, NEUT)、淋巴细胞计数(lymphocyte, LYMPH)、血红蛋白(hemoglobin, HGB)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)和白蛋白(albumin, ALB)，并计算NLR、PLR值。

1.4统计学分析 采用SPSS 23.0统计分析软件。绘制术前、术后3天NLR、PLR预测TACE后HCC患者预后的ROC曲线，依据约登指数将患者分为不同NLR、PLR组。2组间计数资料比较采用χ2验或Fisher精确检验。不同时间点NLR、PLR值的比较采用重复测量设计资料的方差分析，两两时间点比较采用配对样本t检验。生存时间以中位数表示，2组间生存时间的比较采用独立样本非参数检验。生存分析中采用Kaplan-Meier法进行单因素分析，多因素分析采用COX比例风险回归模型获得TACE治疗HCC(BCLC分期B期)患者预后的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究随访截止于2017年12月31日，95例HCC患者中，73例(73/95,76.84%)死亡，22例(22/95,23.16%)存活。

2.1术前NLR、PLR与患者临床资料及实验室指标的关系 术前NLR预测TACE后患者预后的界值为2.51(图1)，故将患者分为NLR<2.51组和NLR≥2.51组；术前PLR预测TACE后患者预后的界值为96.84，故将患者分为PLR<96.84组和PLR≥96.84组。术前各指标在不同NLR、PLR分组的比较见表1、2。

表1 不同NLR分组术前各指标的比较(例)

表2 不同PLR分组术前各指标的比较(例)

注：PLT在PLR不同组别间差异比较使用Fisher精确检验

2.2不同时间点NLR、PLR的变化情况 术后3天NLR水平较术前升高(P<0.05)，术后1个月NLR水平较术后3天降低(P<0.05)，且接近术前NLR水平(P=0.28)。术后3天PLR水平较术前降低(P<0.05)，术后1个月PLR水平较术后3天升高(P<0.05)，且升至与术前PLR水平相近水平(P=0.38),见表3。

2.3术前、术后3天NLR及PLR与生存时间的关系 术前NLR≥2.51组中位OS短于NLR<2.51组(13.4个月vs 26.83个月;Z=5.24，P<0.05,图2)；术前PLR≥96.84组中位OS短于PLR<96.84组(17.27个月 vs 28.83个月；Z=3.06，P=0.05，图3)。术后3天ROC曲线中NRL界值取5.17(图1)，将患者分为NRL≥5.17、<5.17组，术后3天NRL≥5.17组中位OS短于NLR<5.17组(15.20个月 vs 25.07个月;Z=3.32，P<0.05，图4)。术后3天ROC曲线中PLR界值取100.65，将患者分为PLR≥100.65组、<100.65组，术后3天PLR≥100.65组中位OS短于PLR<100.65组(14.87个月 vs 25.07个月；Z=3.54，P<0.05，图5)。

表3 不同时间点NLR、PLR的比较(±s)

表3 不同时间点NLR、PLR的比较(±s)

时间 NLRPLP术前2.73±1.26130.92±52.64术后3天5.43±2.81111.79±39.80术后1个月2.83±1.37126.06±57.38F值52.3554.865P值<0.05<0.05

图1术前、术后3天NLR和PLR预测TACE后HCC患者预后的 ROC曲线图2接受TACE治疗的HCC患者术前NLR相关生存分析图3接受TACE治疗的HCC患者术前PLR相关生存分析图4接受TACE治疗的HCC患者术后3天NLR相关生存分析图5接受TACE治疗的HCC患者术后3天PLR相关生存分析

表4 HCC患者TACE治疗后生存期单因素和多因素分析

2.4影响TACE后HCC患者预后的因素 单因素分析显示，术前NLR值和PLR值、术后3天NLR值和PLR值、肿瘤最大径、AFP水平、AST水平、TBIL水平和ALB水平对经TACE治疗的HCC患者预后有影响(P<0.05)。多因素分析显示，术前NLR水平、肿瘤最大径、AFP水平、AST水平、ALB水平是影响TACE治疗HCC患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

3 讨论

原发性肿瘤周围较高的淋巴细胞浸润可以作为肿瘤预后较好的标志[4]。作为肿瘤微环境中重要的炎性因子，中性粒细胞与淋巴细胞均对肿瘤的发生发展过程起调节作用，正常情况下中性粒细胞与淋巴细胞所代表的肿瘤炎症反应处于相对平衡状态，机体促瘤炎症反应相对增强时NLR升高，反之，则说明机体抗瘤炎症反应相对增强。已有研究[5]证实，NLR是原发性胃癌、结直肠癌等多种癌症的独立危险因素。与中性粒细胞一样，血小板可以分泌血管内皮生长因子、转化生长因子-β等炎症因子，促进肿瘤细胞的分化与增殖[6],故PLR也可反映机体肿瘤炎症反应的平衡状态。

本研究中TACE后3天NLR值较术前升高，可能原因如下：①术后短时间内因化疗药物对机体造成免疫抑制状态，淋巴细胞绝对值下降，中性粒细胞相对增多；②NLR可能与TACE造成的机体应激状态有关[6]；③NLR既可反映机体炎症反应，又可反映机体的自我修复过程，故术后NLR值升高可能与自我修复异常有关[7]。术后1个月NLR值降至术前水平，可能是机体淋巴细胞回升，或肿瘤细胞坏死减少，肿瘤炎症状态向抗肿瘤方向移动所致。此外，本研究结果还提示，2次TACE治疗之间应至少间隔1个月，因为TACE后1周内血小板会出现一过性降低[8]，且术后3天血小板降低幅度大于淋巴细胞降低幅度，导致PLR值降低，本研究术后3天PLR较术前出现下降，术后1个月回升到术前基线附近。

在影响预后的因素方面，本研究结果与既往研究[9-10]基本一致，其中肿瘤直径和AFP水平是被HCC诊疗规范[11]确认的影响TACE远期疗效的主要因素。但有研究[12]报道，术前较高的PLR值是TACE治疗HCC患者OS的独立危险因素，与本研究不同，可能与研究对象不同及本研究样本量较少有关。本研究TACE术前、术后3天高NLR组及高PLR组的OS均明显短于低值组。既往研究[13]认为TACE后PLR与OS无关，本研究结果与之不同，可能与本研究排除了远处转移、可疑转移病例及原发性高血压、糖尿病等对研究结果可能有影响的病例有关。

综上所述，TACE前后NLR、PLR与HCC患者预后有关，术前较高的NLR往往提示预后较差，是TACE治疗HCC预后的独立危险因素。NLR和PLR通过血常规检查简单计算即可获得，具有高效、经济、快捷的特点，对于评价TACE后HCC患者预后有很高的临床价值。