王琦 艾常虹 商庆辉

肺炎克雷伯菌属于革兰染色阴性肠杆菌科克雷伯菌属，是医院获得性感染最常见的条件致病菌之一，在免疫缺陷个体、新生儿和老年人中常易引起严重的肺炎、尿路感染或血流感染。此外，某些强效的肺炎克雷伯菌菌株可导致社区获得性感染。抗生素耐药基因的出现限制了肺炎克雷伯菌感染治疗方案的选择，目前肺炎克雷伯菌菌株产生的超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶正在全球性传播，肺炎克雷伯菌的耐药情况已十分严峻。广泛应用甚至滥用抗菌药物是导致细菌耐药的重要原因之一，国内外多项研究表明抗菌药物的使用量与细菌耐药性具有一定的相关性[1～3]。本研究通过分析2015～2017年我院抗菌药物的使用频度、肺炎克雷伯菌的耐药情况以及两者的相关性，进而提出更合理的抗菌药物应用策略，遏制肺炎克雷伯菌的耐药进展。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月～2017年12月我院检验科从临床标本中分离出的肺炎克雷伯菌。同例患者按1株计算，标本分别来自住院和门急诊患者（包括痰、尿、血、脓液、腹水、胆汁等）。从HYGEA后台管理子系统中调取常用的15种抗革兰阴性杆菌抗菌药物的使用数据。

1.2 方法

1.2.1 抗菌药物使用情况分析 采用世界卫生组织推荐的限定日剂量法，并参考《新编药物学》（第17版）确定各药品的限定日剂量（defined daily dose,DDD），计算药物的用药频度。药品的消耗量除以相应的DDD值即得抗菌药物的用药频度（defined daily doses,DDDs）；DDDs越大说明此种药物的使用频率越高。

1.2.2 细菌耐药性分析 细菌鉴定采用美国生物梅里埃公司 VITEK2-Compact 全自动微生物鉴定系统，药敏试验采用K-B纸片扩散法，按美国临床和实验室标准化协会（CLSI） 推荐的标准进行评价[4]，并用WHONET软件进行数据处理，获得肺炎克雷伯菌对各种抗菌药物的耐药率。

1.2.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计学软件对我院2015～2017年各季度抗菌药物的使用频度与肺炎克雷伯菌的耐药率进行Pearson相关性分析。Pearson相关系数反映两个变量线性的相关程度。相关系数用r表示，r的绝对值越大表明相关性越强。

2 结果

2.1 抗菌药物使用情况2015～2017年用药频度排名居首的均是左氧氟沙星，但整体呈下降趋势。而哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁的消耗量呈逐年上升趋势，美罗培南的消耗量在2017年较前两年明显增加。头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢他啶及头孢地嗪是我院主要应用的抗菌药物，整体趋势较平稳。见表1。将抗菌药物按类别统计，用药频度排名前三位的是头孢菌素类、喹诺酮类和含酶抑制剂β-内酰胺类，三类合计占90%以上。其中头孢菌素类和喹诺酮类用药频度的百分比呈下降趋势，而含酶抑制剂β-内酰胺类呈明显上升趋势，由2015年的16.82%增加到2017年的24.23%；此外，氨基糖苷类和四环素类用药频度呈下降趋势，非典型β-内酰胺类的用药程度呈上升趋势。值得关注的是，碳青酶烯类的用药频度及其百分比在2017年显著升高，提示细菌耐药情况愈发严峻。见表2。

表1 2015～2017年抗菌药物的用药频度

表2 2015～2017年各类抗菌药物的用药频度及百分比

2.2 肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率2015～2017年检出的肺炎克雷伯菌的菌株数逐渐增多，体外实验对抗菌药物的耐药率均低于40%，但对部分抗菌药物的耐药率呈逐年升高趋势，2017年较2015年，对头孢菌素类的头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟的耐药率分别增加17.92%、17.25%、11.03%、1.59%，对氨基糖苷类的阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素的耐药率分别增加14.69%、16.74%、18.75%，含酶抑制剂β-内酰胺类的氨苄西林/舒巴坦的耐药率增加16.31%。此外，对部分抗菌药物的耐药率在2016年增长6%～12%，在2017年有所下降，包括含酶抑制剂β-内酰胺类的阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦，碳青霉烯类的美罗培南、亚胺培南/西司他丁，磺胺类的复方磺胺甲噁唑及头霉素类的头孢西丁；其中肺炎克雷伯菌对含酶抑制剂β-内酰胺类和碳青酶烯类的耐药率增长，表明多重耐药甚至全耐药现象愈发增多，给临床用药带来严峻的挑战。见表3。

表3 2015～2017年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率（%）

2.3 抗菌药物使用频度与肺炎克雷伯菌耐药率的皮尔逊相关性分析肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南的耐药率与这4种抗菌药物的用药频度无显著相关性（P＞0.05）。肺炎克雷伯菌对阿米卡星、妥布霉素的耐药率分别与阿米卡星、妥布霉素使用频度呈负相关，相关系数分别为 -0.610、-0.767（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶的使用频度呈正相关，相关系数为0.629（P＜0.05）。见表4。

抗菌药物应用对其它药物耐药影响的皮尔逊分析结果如下：肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率与头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦的使用频度呈正相关，相关系数分别为 0.706、0.625（P＜0.05）；与头孢孟多的使用频度呈负相关，相关系数为-0.795（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌对头孢吡肟的耐药率与氨曲南、头孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦的使用频度呈正相关，相关系数分别为0.687、0.764、0.583（P＜0.05）；与头孢孟多及亚胺培南西司他丁的使用频度呈负相关，相关系数分别为-0.599、-0.582（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌对头孢噻肟的耐药率与哌拉西林他唑巴坦的使用频度呈正相关，相关系数为0.784（P＜0.05）；与妥布霉素的使用频度呈负相关，相关系数为-0.928（P＜0.05）。肺炎克雷伯菌对氨苄西林舒巴坦的耐药率与头孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦的使用频度呈正相关，相关系数分别为 0.595、0.687、0.708（P＜0.05）；与头孢孟多的使用频度呈负相关，相关系数为-0.591（P＜0.05）。

表4 抗菌药物使用频度与肺炎克雷伯菌的耐药率的Pearson相关性分析

3 讨论

本研究显示，我院肺炎克雷伯菌对头孢菌素类、氨基糖苷类的耐药率呈逐年升高趋势，其原因可能是肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株的检出率逐渐增高。2016年中国CHINET细菌耐药性监测数据显示，肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株的检出率已达到25.2%，产 ESBL株对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类等的耐药率均显著高于非产ESBL株[5]，从而使得肺炎克雷伯菌对以上几类抗菌药物的耐药率逐年增加。与2016年中国CHINET细菌耐药性监测数据相比，我院肺炎克雷伯菌对头孢呋辛的耐药率低15.8%，对头孢他啶的耐药率低11.4%，对头孢噻肟的耐药率低15.1%，对头孢吡肟的耐药率低12.7%，对头孢西丁的耐药率低7.5%，对阿米卡星的耐药率低2.7%，对氨苄西林舒巴坦的耐药率低13.3%，对哌拉西林他唑巴坦的耐药率低8.0%，对美罗培南的耐药率低8.5%，对亚胺培南的耐药率低6%。比较结果显示，我院肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率均低于全国平均水平，分析其原因：一方面是我院广谱抗菌药物品种少，喹诺酮类、头孢三代、含酶抑制剂β-内酰胺类和碳青酶烯类各有两种；另一方面是地域差异导致，我院位于人口稀少的偏远地区，抗菌药物使用总量远低于人口密集的内陆及沿海城市，因此一定程度上从侧面证实抗菌药物的使用频度与耐药性具有相关性。

本研究的相关性分析显示，我院肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶的使用频度呈正相关（P＜0.05），说明头孢他啶使用频度的增加是导致自身耐药的原因，因此可以考虑轮换抗菌药物品种，减少头孢他啶的使用对肺炎克雷伯菌耐药性正相关的影响。本研究还发现肺炎克雷伯菌对阿米卡星、妥布霉素的耐药率分别与阿米卡星、妥布霉素使用频度呈负相关（P＜0.05），而且我院阿米卡星的耐药率较低，提示阿米卡星可做为肺炎克雷伯菌轻中度感染的有效药物，或是作为重症感染时联合用药的选择之一。

此外，头孢呋辛的使用频度与肺炎克雷伯菌对头孢他啶、头孢吡肟及氨苄西林舒巴坦的耐药率呈正相关（P＜0.05），哌拉西林他唑巴坦的使用频度与肺炎克雷伯菌对头孢噻肟、头孢吡肟及氨苄西林舒巴坦的耐药率呈正相关（P＜0.05），头孢哌酮舒巴坦的使用频度与肺炎克雷伯菌对头孢他啶、氨苄西林舒巴坦的耐药率呈正相关（P＜0.05）；说明头孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦的使用频度与肺炎克雷伯菌的耐药性密切相关。考虑到2017年我院肺炎克雷伯菌对头孢呋辛的耐药率接近40%，因此不建议头孢呋辛用于肺炎克雷伯菌感染的经验性治疗。哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦因其抗菌谱广、耐酶、抗菌作用强等特点，使用频度逐渐增加，考虑到其对肺炎克雷伯菌耐药性的影响，应进一步限制其使用；但对于肺炎克雷伯菌的治疗，我院哌拉西林他唑巴坦的耐药率一直低于10%，仍是肺炎克雷伯菌感染的一线药物。我院虽没有肺炎克雷伯菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药数据，但参考CHINET数据，肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦的耐药率基本一致，因此头孢哌酮舒巴坦也是肺炎克雷伯菌感染的一线药物。

本研究与同类关于抗菌药物使用频度和肺炎克雷伯菌耐药率的Pearson相关性分析相比，未能发现影响碳青霉烯类耐药率的相关结论。何清华等[6]研究发现，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与碳青霉烯类药物的使用量呈正相关（P＜0.05）。陈虎等[2]研究发现肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与头孢菌素类和单环β-内酰胺类的用量呈正相关（P＜0.05）。展冠军等[7]研究发现肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与哌拉西林他唑巴坦、氨曲南及亚胺培南的使用量呈正相关（P＜0.05）。综合以上相关研究结论，可充分说明肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与多种抗菌药物的使用频度密切相关，随着抗菌药物的使用频度进一步增加，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也将进一步提高；有研究预测到2030年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率将达到52.8%（95% CI 16.3～89.3）[8]。

本研究通过对我院近三年的数据进行分析，得出我院抗菌药物使用频度及肺炎克雷伯菌耐药性的变化趋势，同时确定了我院抗菌药物的使用频度与细菌耐药性之间的相关性，进而提出肺炎克雷伯菌感染时抗菌药物的应用策略。尽管由于样本数量等原因使得本研究结果具有一定局限性，但通过本研究结论可以警示临床医生和临床药师细菌耐药的严峻性，加强临床医生与临床药师之间的合作交流，促进抗菌药物的合理使用，延缓细菌耐药的进程。