杨明睿 王贵玉 王锡山

癌症已成为全世界重要的公共卫生问题之一，其中，结直肠癌每年全世界的新发病例就约有120万，导致约60万人死亡。在我国形式更加严峻，结直肠癌发病率逐年增加，根据2015年中国国家癌症中心发表的中国癌症统计数据显示，我国的结直肠癌发病率在男性癌症患者中位于第五位，女性癌症患者中位于第四位，致死率在癌症患者中均位于第五位，年新增病例约37.63万，死亡病例约19.1万［1］。而这其中最主要的致死原因就是转移性结直肠癌［2］，结直肠癌的远处转移常见于肝、肺、骨、腹膜等。约20%的结直肠癌患者有同时性远处转移［3］，这其中约17%的转移性结直肠癌患者伴有同时性腹膜转移。同时性腹膜转移较其他的远处转移预后差，腹膜转移程度与生存期成反比关系，越严重的腹膜转移生存期越短［4］。因此，及早发现、有效治疗腹膜转移可延长患者的生命、提高生存质量，但腹膜转移早期缺乏特异性的临床表现，诊断较困难，相关报道较少。肿瘤标志物检测作为一种应用广泛、操作简易的检查已广泛应用于结直肠癌的诊断、随访及预后判断。笔者通过搜集1 215例结直肠癌患者的资料进行回顾性分析，旨在探讨肿瘤标志物检测（CEA、CA19-9、CA125）结合临床病理，在结直肠癌腹膜转移术前诊断中的作用。

资料与方法

一、临床资料

选取2014年1月至2017年10月在哈尔滨医科大学附属第二临床医学院行手术治疗的结肠癌及肿瘤位于直肠腹膜反折以上的直肠癌患者，病例总数为1 215例，其中，男患714例，女患501例，中位年龄61岁（18～88岁），临床病理分化程度：印戒细胞癌16例、黏液腺癌148例、低分化腺癌141例、中分化腺癌774例、高分化腺癌67例，未确定分化程度69例；术前行肿瘤标记物检测，CEA：1 189例、CA19-9：1 188例、CA125：361例。

二、分组情况

（一）手术证实无腹膜转移

手术证实无腹膜转移（A组）的患者988例，男患596例，女患392例，中位年龄61岁（18～88岁）；临床病理分化程度：印戒细胞癌4例、黏液腺癌81例、低分化腺癌104例、中分化腺癌732例、高分化腺癌67例，术前行肿瘤标记物检测，CEA：988例、CA19-9：987例、CA125：294例。

（二）手术证实有同时性腹膜转移

手术证实有同时性腹膜转移（B组）的患者227例，男患118例，女患109例，中位年龄60岁（25～86岁）；临床病理分化程度：印戒细胞癌12例、黏液腺癌67例、低分化腺癌37例、中分化腺癌42例、无高分化腺癌，未确定分化程度69例，术前行肿瘤标记物检测，CEA：201例、CA19-9：196例、CA125：67例。

三、检测及分析方法

肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA125的血清检测均采用化学发光法。正常参考值分别为：CEA：0～5 ng/mL、CA19-9：0～37 U/mL、CA125：0～35 U/mL。

四、统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计分析：计量资料采用独立样本t检验或Kruskal-Wallis H检验，计数资料采用χ2检验或f i sher精确检验。采用MedCalc 12.3软件进行受试者工作特征曲线分析，比较CEA、CA19-9及CA125测量值对结直肠癌同时性腹膜转移的诊断效能及诊断价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、结直肠癌腹膜转移和非腹膜转移的CEA、CA19-9、CA125和临床病理分化程度的关系

指标临床病理分化程度（χ2=512.81，P＜0.001）、CEA（Z=4.268，P ＜ 0.001）、CA19-9（Z=4.275，P＜0.001）、CA125（Z=5.427，P＜0.001）差异均具有统计学意义，其中高分化腺癌的患者未发生腹膜转移，中分化腺癌发生腹膜转移的几率为5.4%，而低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌发生腹膜转移的几率为35.6%～75%，所以病理分化的恶性程度越高越容易出现腹膜转移，CEA、CA19-9、CA125增高越明显，发生腹膜转移的几率就越大，当这三项指标两两联合增高（尤其是CEA＋CA125、CA19-9＋CA125）或三项增高时发生腹膜转移的几率就明显，见表1。当肿瘤标记物与临床病理分化程度相联合时发生腹膜转移的几率，较各指标单独检测时发生腹膜转移的几率，增高更明显。

1.印戒细胞癌分组：CEA增高：腹膜转移阳性10例，阴性2例，阳性率83.3%；CA19-9增高：腹膜转移阳性7例，阴性1例，阳性率87.5%；CA125增高：腹膜转移阳性1例，阴性0例，阳性率100%。

2.黏液腺癌分组：CEA增高：腹膜转移阳性31例，阴性26例，阳性率54.4%；CA19-9增高：腹膜转移阳性27例，阴性14例，阳性率65.9%；CA125增高：腹膜转移阳性7例，阴性1例，阳性率87.5%。

3.低分化腺癌分组：CEA增高：腹膜转移阳性21例，阴性33例，阳性率38.9%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性13例，阴性23例，阳性率36.1%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性8例，阴性10例，阳性率44.4%。CA19-9增高：腹膜转移阳性18例，阴性24例，阳性率40.9%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性6例，阴性12例，阳性率33.3%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性12例，阴性12例，阳性率50%。CA125增高，腹膜转移阳性7例，阴性4例，阳性率63.6%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性3例，阴性4例，阳性率42.9%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性4例，阴性0例，阳性率100%。

4.中分化腺癌分组：CEA增高：腹膜转移阳性22例，阴性244例，阳性率8.3%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性11例，阴性157例，阳性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性11例，阴性87例，阳性率11.2%。CA19-9增高：腹膜转移阳性12例，阴性95例，阳性率11.2%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性4例，阴性58例，阳性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性8例，阴性37例，阳性率17.8%。CA125增高：腹膜转移阳性3例，阴性20例，阳性率13%；增高2.5倍以下：腹膜转移阳性1例，阴性15例，阳性率6.7%；增高2.5倍以上：腹膜转移阳性2例，阴性5例，阳性率28.6%。

二、肿瘤分化程度、年龄和血清CEA、CA19-9及CA125的诊断价值

肿瘤分化程度、年龄、血清CEA、CA19-9及CA125这几个指标中，血清CEA（AUC=0.698,P＜0.001）、CA19-9（AUC=0.669，P＜0.001）、CA125（AUC=0.897，P＜0.001）这三项差异具有统计学意义，见表2。

三、血清CEA、CA19-9及CA125水平诊断腹膜转移的效能分析

血清CEA、CA19-9及CA125三者在结直肠癌腹膜转移的辅助诊断中，以CA125最为敏感，为100%，曲线下面积为0.897，均较其他二者明显高出。CA125的特异度与CEA接近，较CA19-9低。CA19-9特异度最高，为86%，但灵敏度（47%）、曲线下面积（0.669）均为最低。见表3、图1。

讨 论

一、肿瘤的分化程度与腹膜转移

1 215例患者中，临床病理分化程度差异显著（P＜0.001），印戒细胞癌和黏液腺癌共164例，48.2%发生了腹膜转移。低分化腺癌141例，35.6%发生了腹膜转移。印戒细胞癌和黏液腺癌的总数量与低分化腺癌的数量相近，转移率较低分化腺癌高。中分化腺癌所占数量最多，774例，5.4%发生了腹膜转移。高分化腺癌67例，未发生腹膜转移。说明肿瘤恶性程度越高，越容易出现腹膜转移。

二、血清肿瘤标志物与腹膜转移

同时性结直肠癌腹膜转移的术前诊断可通过下列方法，（1）影像学检查，影像学检查是发现结直肠癌腹膜转移的重要手段，但是对于体积较小的转移结节则存在局限性；（2）血液学检查，血清肿瘤标志物的检测对同时性结直肠癌转移具有重要的辅助判定和监测的意义，本文通过CEA、CA19-9和CA125的血清检测结合临床病理分化程度来探讨血清学检测对结直肠癌腹膜转移的诊断的研究；（3）诊断性腹腔镜检查及腹腔游离癌细胞检查，腹水或腹腔灌洗液细胞学检查是判断是否有腹膜转移的金标准，但敏感性较低，诊断性腹腔镜检查结合腹腔游离癌细胞检查可提高敏感度［5］，但该检查为有创检查。

表1 非腹膜转移与腹膜转移患者的基线水平

表2 肿瘤分化程度、年龄和血清CEA、CA19-9及CA125的诊断价值

表3 各个指标的阈值

图1 CEA、CA19-9和CA125的ROC曲线分析

1. CEA的检测：CEA是结直肠癌的预后指标之一（诊断价值AUC为0.698，P＜0.001，阈值6.88，灵敏度57%，特异度76%），可辅助判断肿瘤的侵袭程度［6］；Mccall等［7］报道当临床出现癌症相关症状之前约4.5～8个月时，CEA就会出现升高。Jeffrey等［8］报道能够提前1.5～6个月，在术后监测复发转移的特异性为75%～98%，敏感性为58%～89%，Shunji等［9］报道，约80%的美国外科医生采用CEA作为结直肠癌患者治疗过程中的参考指标，在日本这一比例为95%。本研究中CEA阳性率为38.0%（Shunji等［9］报道为45.3%，Chien-Chih等［10］报道为42.3%），其中无腹膜转移组和腹膜转移组的阳性率分别为32.9%、56.0%。CEA异常时伴有同时性腹膜转移的几率为28.1%。在CEA增高十倍以下的患者中，腹膜转移组和无腹膜转移组CEA的表达差异相差无几，当CEA增高十倍以上时，腹膜转移组占总数的比率达到了62.3%，所占百分比差异达到六倍余。说明，当结直肠癌患者CEA数值增高达十倍以上时，伴有同时性腹膜转移的可能性明显增加，CEA表达差异显著不同。

2. CA19-9的检测：CA19-9也是结直肠癌的重要预后指标之一（诊断价值AUC为0.669，P＜0.001，阈值38.11，灵敏度47%，特异度86%），可辅助判断原发灶或腹水中的癌细胞的增生活性［6］；Shung-Haur等［11］报道 CA19-9是判断结直肠癌患者出现腹膜转移的一个重要因素。Shunji等［9］报道约80%的日本医生以CA19-9作为辅助指标。本研究中CA19-9阳性率为19.6%（Chien-Chih等［10］报道为 16.9%，Johanna等［12］报道为26%），其中无腹膜转移组和腹膜转移组的阳性率分别为14.0%、41.4%。CA19-9增高时伴有同时性腹膜转移的可能性为40.5%。从表1中，我们可以看到，当CA19-9的检测值增高2.5倍以下、2.5～5倍、5～10倍、10倍以上时，腹膜转移组所占比率依次为27.6%、31.6%、40.6%、80.4%，逐次递增。也就是说，随着CA19-9的检测值的增加，腹膜转移的几率也随之增加。增加的范围相对集中于增高2.5倍以下及增高10倍以上。

3. CA125的检测：当结直肠癌患者出现同时性腹膜转移时，肿瘤侵犯腹膜间皮细胞，导致间皮细胞释放CA125（诊断价值AUC为0.897，P＜0.001，阈值16.55，灵敏度100%，特异度73%）入血，可以辅助判断腹水形成和腹膜癌肿瘤负荷程度，其判断腹膜转移的阳性率显著高于其他标志物［13］。本研究中CA125阳性率为17.5%，其中，无腹膜转移组和腹膜转移组的阳性率分别为2.7%、15.9%。CA125增高时伴有同时性腹膜转移的几率达到了57.1%。据表1所示：CA125检测值增加的范围多集中于增高2.5倍以下，此时腹膜转移的阳性率占44.7%，当CA125增加范围达到2.5倍以上时，腹膜转移的阳性率高达76%，该范围数量占CA125异常患者数量的39.7%。可见CA125对诊断结直肠癌腹膜转移的灵敏度在CEA、CA19-9及CA125这三个指标中最高。

4. 肿瘤标记物相联合：当CEA、CA19-9同时增高、CEA、CA125同时增高、CA125、CA19-9同时增高、CEA、CA125、CA19-9同时增高时，出现腹膜转移的几率分别为48.3%、65.7%、73.1%、77.3%，所以当肿瘤标记物指标联合使用时，诊断率均较单独使用时增高。也就是说当肿瘤标记物两项或三项增高时，伴腹膜转移的几率更大，尤其以CA125联合其他标记物时为著。

5. 肿瘤标记物结合病理分化程度：根据表1所示，高分化腺癌分类中未出现腹膜转移；印戒细胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分类中，出现腹膜转移的几率分别为：75%、45.3%、35.6%、5.4%。根据表2～5所示，当CEA、CA19-9、CA125升高时，印戒细胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分类中，出现腹膜转移的几率均较前增高；其中低分化腺癌、中分化腺癌分类中，当肿瘤标记物检测值增高2.5倍以上时，出现腹膜转移的几率增高更加明显。

三、小结

CEA、CA19-9、CA125均为结直肠癌术前评估、判断预后的重要指标，这些指标再结合临床病理分化程度，对术前是否有同时性腹膜转移有着重要的辅助判断作用。随着肿瘤标记物的检测值增高，出现腹膜转移的几率亦增加，其中，CA125较CEA和CA19-9更为敏感。肿瘤的分化程度与是否发生腹膜转移有着密切的关系，恶性程度越高，腹膜转移的几率就越高。当肿瘤标记物指标联合使用以及肿瘤标记物联合临床病理分化程度时，判断是否伴有腹膜转移的敏感度较单独使用时明显增加。

最后，要重点强调的是，本研究中有21.2%的同时性腹膜转移的患者并没有出现血清肿瘤标记物指标的升高，所以血清肿瘤标记物检测不能作为腹膜转移的诊断依据，只能作为辅助诊断［13］。影像学检查是术前发现同时性腹膜转移的重要手段［6］，但是影像学对于体积较小的转移结节诊断的敏感度仅为11%～48%［14］。综上所述，通过CEA、CA19-9、CA125结合临床病理等检查的辅助，可以提高术前诊断同时性腹膜转移的准确率，有助于术前判断患者的病情及预后，从而选择更适合患者的治疗方案，达到个体化治疗的目的。