柴学峰 王国君

[摘要] 随着糖尿病及代谢综合征的发病率逐年增高，非酒精性脂肪性肝病发病也平行性升高，胰岛素抵抗是这些代谢性疾病的共同发病机制。FGF21是一种重要的糖脂代谢调控因子，可以通过调控MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的细胞信号通路改善胰岛素抵抗。该文总结近年的文献，探讨FGF21的分子机制与生理作用，与糖尿病及NAFLD相关性，明确了FGF21将成为有效治疗糖尿病及NAFLD的新靶点。

[关键词] FGF21；非酒精性脂肪性肝病；糖尿病

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）08（b）-0193-03

Advances in the Study of the Association between FGF21 and Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes

CHAI Xue-feng1， WANG Guo-jun2

1.Qingshan District Center for Disease Control and Prevention， Baotou， Inner Mongolia， 014030 China； 2.Department of Endocrinology， Second Affiliated Hospital， Baotou Medical College， Baotou， Inner Mongolia， 014030 China

[Abstract] As the incidence of diabetes and metabolic syndrome increases year by year， the incidence of non-alcoholic fatty liver disease also increases in parallel. Insulin resistance is the common pathogenesis of these metabolic diseases. FGF21 is an important regulator of glucose and lipid metabolism and can improve insulin resistance by regulating important cellular signaling pathways such as MAPK/ERK， PI3K-Akt， and PPARγ. This article summarizes the literature in recent years and explores the molecular and physiological roles of FGF21， its association with diabetes and NAFLD， and clarifies that FGF21 will become a new target for the effective treatment of diabetes and NAFLD.

[Key words] FGF21； Nonalcoholic fatty liver disease； Diabetes

成纖维细胞生长因子（Fibroblast growth factors， FGFs）是一组具备多种功能的活性因子，有调控内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞的生长、分化和迁移，还可参与组织修复、再生和神经营养等。人类FGFs 家族包括 22 个成员，其中FGF21主要是由肝脏分泌，也可在脂肪、胰腺和肌肉组织中表达，是一种新型脂肪因子，在降低血脂、血糖以及改善胰岛素敏感性等方面有重要的调节作用。 作为一种代谢调控因子，FGF21在肥胖、2 型糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病治疗领域有非常重要的价值。该文对此做一综述。

1 非酒精性脂肪性肝病与糖尿病的发病趋势及相关性

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是除外过量饮酒及其他明确的肝损害因素，与遗传易感性和胰岛素抵抗相关的代谢应激性肝损伤，包括单纯性肝细胞脂肪变性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝细胞癌等一系列病理类型。NAFLD是全球普遍流行的肝脏疾病，目前我国成人NAFLD患病率逐年升高，与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征（MS）的发病率增加相平行。NAFLD被认为是MS在肝脏的表现[1]，胰岛素抵抗是2型糖尿病与NAFLD的共同发病机制，使二者相互联系，相互影响。最新数据显示，我国普通成人NAFLD患病率为15%～31%，肥胖人群60%～90%，糖尿病人群28%～70%，其中10%～15%的 NAFLD 可发展为肝硬化甚至肝癌[2-3]；上海非糖尿病史的NAFLD人群中，糖耐量异常率达50%，新诊断糖尿病达14.5%[4]；NAFLD可预示2型糖尿病和心血管疾病发生风险及其相关的死亡风险，因此NAFLD已成为2型糖尿病和动脉硬化性心血管疾病发生的高危人群。

2 NAFLD的发病机制

NAFLD的发病机制目前尚不完全明确，可能是遗传易感性、基因多态性、胰岛素抵抗、肠道菌群失调等多个因素共同作用所致。

2.1 胰岛素抵抗介导的脂代谢紊乱

NAFLD的发展是一个复杂的多因素参与的过程，涉及多种基因和蛋白质调控的影响。早在1988年Day和James在提出了传统的“二次打击”学说：第一次打击为久坐的生活方式、高脂饮食、肥胖和胰岛素抵抗等各种原因导致的肝脏脂质代谢紊乱，使过多的脂质在肝细胞内沉积；而以活性氧增多、内质网应激和线粒体功能障碍为核心的二次打击导致脂肪变性的肝脏发生炎症坏死和纤维化[5]。近年提出的“多重平行打击”学说[6]认为：从SS到NASH，胰岛素抵抗、肝细胞脂质沉积和肝细胞损伤存在显著重叠，更强调首先出现炎症，继而诱发肝脏脂肪变性，内毒素、氧化应激及胰岛素抵抗等因素共同参与并加速了脂肪变性。这些学说均肯定了胰岛素抵抗是NAFLD发展的关键因素，胰岛素抵抗引起游离脂肪酸大量生成，同时使肝脏线粒体对脂肪酸β氧化能力下降，最终导致在肝细胞内脂肪酸和甘油三酯过量沉积。

2.2 脂肪代谢相关转录因子和代谢酶的调控失常

人体肝脏内脂代谢受核受体、转录因子和细胞内代谢酶的严格调控。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）是调控目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，主要表达在脂肪组织，参与脂肪细胞分化，并与胰岛素抵抗密切相关。PPARγ可调控脂蛋白脂肪酶（LPL）、乙酰辅酶A合成酶（ASC）、胰岛素受体底物、瘦素等多个参与糖脂代谢相关基因的转录水平[7]，从而在脂肪合成和糖脂代谢中发挥重要作用。胆固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c sterolregulatory element binding protein-1c）通过转录水平来调节脂肪的生成。SREBP-1c通过调控HMG-CoA合成酶、HMG-CoA还原酶及脂肪酸合酶等基因表达，来调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成。胰岛素抵抗可增加肝脏SREBP-lc基因的转录水平，诱导脂质的合成增加[8]。肉毒碱脂酰转移酶-1 （CPT-1 carnitine palmitovl transferase-1）是线粒体脂肪酸β氧化的限速酶，是肝脏脂肪酸分解代谢的主要方式，CPT-1表达升高使肝脏脂肪含量减少，肝细胞脂肪变性减轻，延缓脂肪性肝病的形成[9]。在NAFLD动物模型中PPARγ和SREBP-1 c的表达均显著上调，CPT-I表达下调[8]。

2.3 遗传基因多态性

人体内的载脂蛋白Apo-B、Apo-E，一系列与脂肪酸合成和氧化有关的酶，线粒体超氧化物歧化酶（ SOD），都具有遗传基因多态性，这些环节会影响SS、NASH和肝纤维化的进程，最终会导致遗传性脂肪性肝病。

3 FGF21在NAFLD和糖尿病中的作用

3.1 FGF21分子结构和生理作用

人类FGF21蛋白质由210个氨基酸构成，主要是由肝脏分泌。FGF21主要在肝脏、胰腺和脂肪细胞中表达，脂肪组织是FGF21作用的直接靶组织之一。FGF21需与受体结合后，才能发挥其生物学效应。FGF21通过与FGF受体1c （FGFR1c）和共受体β-Klotho（KLB）的相互作用才能發挥其代谢作用，但具体的相互作用序列尚不清楚。体外研究表明FGF21的c-末端区域与KLB相互结合，N-末端与FGFR相互结合，从而触发下游信号传导，FGFR1c和βKlotho任何一种蛋白的丢失均会减弱或消除FGF-21的代谢调控作用[10-11]。

FGF21可以促进葡萄糖异生、增加游离脂肪酸的氧化、生酮作用和葡萄糖的摄取，增加能量的产生和利用[14-15]。FGF21主要是通过肝脏内PPARα和脂肪内PPARγ的调控下参与葡萄糖及脂质的代谢调节[12]。FGF21在肝脏中的表达主要受饥饿和饱食信号的调节。在饥饿状态下，胰高糖素通过激活蛋白激酶（PKA）和PPARα上调FGF21基因的表达；饱食信号由摄取葡萄糖提供，通过启动碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），增加FGF21基因表达。ChREBP与SREBP-1c共同作用可调控糖酵解和脂肪合成基因的表达。PPARγ和ChREBP激活可以诱导FGF21基因的高表达，从而调控脂肪细胞的分解作用[13]。在体外NAFLD细胞模型中经过FGF21处理后，发现PPARγ和SREBP-1 c蛋白表达下调，而CPT-I蛋白表达明显上调，从而抑制肝细胞内脂质生成。研究发现FGF21水平在所有与胰岛素抵抗有关的疾病中均会升高，推测FGF21升高可能是机体防御糖毒性和脂毒性的保护机制，是机体的代偿性反应。

3.2 FGF21与NAFLD和糖尿病的相关性

许多基础的研究显示FGF21对脂代谢具有保护作用，在临床研究中也发现FGF21对NAFLD和糖尿病有治疗作用。 FGF-21通过与FGFR1c和KLB的结合，激活了MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的细胞信号通路[11，14，15]，激活了细胞核内葡萄糖转运体-1基因的转录水平，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，减轻胰岛素抵抗，有效地调节了血糖、胰岛素、胰高糖素及甘油三酯的水平；同时改善血脂紊乱，降低LDL、增高HDL。最新研究显示内质网应激可诱导FGF21在肝脏的表达和合成增加，而给予外源性FGF21可以抑制由内质网应激诱发的肝脏脂肪变性，提示FGF21可以改善内质网应激引发的NAFLD，对NAFLD具有保护作用[16]。

3.3 FGF21的潜在应用价值

目前许多动物实验及基础研究发现，FGF21是调节糖、脂代谢的一种重要的因子，近年来，FGF21对NAFLD、糖尿病及肥胖等疾病的临床治疗作用也备受关注，可能成为治疗代谢性疾病的新治疗靶点。对肥胖大鼠和肥胖小鼠实施口服OGTT实验，并给予FGF21处理，结果发现血糖、空腹胰岛素及甘油三酯水平显著降低，葡萄糖清除率明显升高，且效果可持续24 h[17]。另一项研究给予糖尿病称猴，FGF21注射6周后，结果也显示其体内葡萄糖、胰岛素、胰高糖素和甘油三酯水平明显减低[18]。多项研究证明FGF21具有类似胰岛素的作用，且未出现低血糖增加和体重增加等副作用，治疗作用可能优于胰岛素[19]。也有研究证实FGF21是预测NAFLD的独立危险因素，FGF21预测模型及诊断切点有助于NAFLD的早期诊断及干预[20]。

4 总结与展望

综上所述，大量研究证明FGF21是人体重要的糖脂代谢调节因子，可通过改善胰岛素抵抗，并激活了MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的细胞信号通路，抑制了脂肪的合成，促进葡萄糖的摄取和利用，促进能量的分解，在NAFLD和糖尿病的防治中发挥着重要作用。我们期待更多的前瞻性临床研究进一步证实FGF21在人类NAFLD和糖尿病发生的预测和治疗价值，寻求更有效的治疗靶点。

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（收稿日期：2018-05-21）