张庆华

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

1 优势药物晶型概述

“优势药物晶型”是指在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下，其中稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。优势药物晶型的重要条件之一是具有良好的生物学活性和临床治疗效果。由于不同药物晶型的物理性质、化学性质和生物学活性等存在显著差异，从而影响到药品的临床作用以及药品安全性，优势药物晶型应该是一种可以产生最佳临床疗效的药物晶型存在形式，这种优势药物晶型与其他晶型固体物质状态具有更高的安全性和临床有效性特征。优势药物晶型的另一必备条件是晶型物质的稳定性。由于固体化学物质不同晶型的物理性质存在差异，尤其是其能量状态有明显的不同，其稳定性也有所不同，因此，选择符合制药要求的晶型稳定性，是选择优势药物晶型的重要条件[1]。当然，对于物质的晶型稳定性，在药物制备过程中由于工艺条件的变化和辅料的应用，会直接影响药物晶型稳定性，所以，优势药物晶型的稳定性是指在复杂条件下的综合稳定性比较。优势药物晶型除上述2个必备的条件外，还应具备的条件包括药物制备工艺可实施性和质量可控制性。工艺可实施涉及晶型制备的技术和条件，需要进行全面的研究，而质量可控制性则是指可以有效控制药物制剂中的晶型状态。优势药物晶型的研究内容包括药物晶型状态的理化性质、生物活性、制备技术、控制条件等方面，因此，评价优势药物晶型，是一项涉及化学、分析、生物等多学科的复杂研究任务。

2 优势药物晶型的结构特点

2.1 优势药物晶型的基本特点

对于多晶型固体化学药物，不同的晶型状态可具有完全不同、完全相同、部分相同的物理学、化学或生物学特征。作为药物使用的优势药物晶型，不仅需要符合生物学要求，而且必须具备基本晶型特点，即药物晶型的稳定性、晶型的制备工艺及产业化可行性和质量控制的先进性。因此，对多晶型固体化学药物需要进行系统的晶型特点研究，以期获得理想的优势药物晶型。

2.2 晶型物质的稳定性

根据物质的稳定性可将晶型物质分为稳定状态、亚稳定状态和不稳定状态。对固体化学药物的基本要求是药品应具有良好的稳定性。因此，在研究固体化学药物的多晶型时，晶型的稳定性是研究的重要内容之一。考察各种晶型固体物质的稳定性不仅需要观察原料药存放期间的稳定性，而且还要观察在温度、湿度、光线、压力等条件下的晶型稳定性[2]。优势药物晶型应选择晶型稳定性好的固体物质状态作为新药开发原料，以保证药品在制备、运输、贮藏及保存过程中不会发生转晶现象而影响到药品质量。寻找优势药物晶型是为了药物产品的开发与应用，而晶型转变可以影响药物的治疗作用，因此，优势药物晶型选择的至关重要技术指标之一就是晶型的稳定性。一般来讲，优势药物晶型越稳定越符合药用需求，但是这种要求并不是绝对的，凡是能够达到药物使用要求的稳定性，就可以作为优势药物晶型而应用于药物制备。例如，一种化学药物存在多种晶型，其中某一种晶型属相对稳定状态，当放置在大于120℃高温条件下，2h后即会发生转晶现象，对于这种晶型，虽然它不属于该种药物中的最稳定晶型，但是在药品的制备、运输、贮藏等环节中均不可能出现使其产生转晶的环境条件，该晶型状态完全可以控制，就可以认为这种晶型属稳定状态。

3 优势药物晶型的研究方法

3.1 晶型药物的制备方法

药物晶型状态与物质制备是研究优势药物晶型的核心技术问题，在技术上可以分为3个主要方面。①对多晶型固体化学药物的物质状态筛查。这是认识药物多晶型物质的重要环节，筛选方案与技术越全面，获得的晶型种类就越多，对于发现、认识和控制药物晶型质量越有利。如果不能全面认识其晶型物质存在状态，就无法保证临床药物有效性，无法控制药物在生产、储存、应用过程的晶型质量，也就无法实现科学的优势药物晶型评价[3]。②对各种晶型药物的理化特性进行研究。通过采用多种技术手段和方法，研究药物晶型的特点、状态、性质，以确定晶型分子间相互作用特点和分子排列规律，认识分子结构、构象及构型特征。通过对晶型固体物质在分子层面的研究，建立合理的检测方法和检测标准，准确评价晶型药物结构的稳定性。③对晶型药物制备工艺研究与优化。由于优势药物晶型是用于制备药物的固体物质基础，因此，需要将实验室晶型制备工艺放大到生产水平，以满足工业化晶型药品生产要求，同时还需要考虑晶型纯度控制标准与产品质量，目标是获得符合质量要求的优势药物晶型物质。

3.2 药物晶型识别和控制

多晶型固体化学药物的物质状态分析技术包括：①单晶X射线衍射分析技术。单晶X射线衍射分析方法可以从分子层面揭示晶型药物的本质，给出不同晶型药物间的定量参数分析结果，但由于其分析结果仅针对一颗单晶体而言，不能代表全部样品的普遍性，因此有一定的局限性。②粉末X射线衍射分析技术。该方法在多晶型药物研究中具有较强的指纹特征性，即相同药物的不同晶型，其粉末衍射图谱可完全不同。粉末X射线衍射技术可进行晶型纯度的定量分析，但它无法独立判别晶型纯度，而需借助单晶X射线衍射技术共同完成定量分析。③红外吸收光谱分析技术。该方法在晶型研究中给出的是分子中共价键运动能级跃迁的结果，由于不同晶型样品的分子结构完全相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异。红外光谱一般作为晶型定性鉴别和半定量分析方法[4]。

3.3 优势药物晶型与药物制剂

固体制剂主要通过口服给药，是化学药物在临床中应用最广泛的给药途径，固体制剂也是化学药物制剂的主要形式。晶型药物固体制剂不仅需要符合普通的固体制剂一般要求外，还应该有其特定的要求，即需要保证在固体制剂中的晶型状态不发生改变，不产生转晶现象。因此，晶型药物与药物制剂有着密切的关系。固体制剂中影响原料药晶型发生变化的因素可能来源于3个方面：①由于辅料种类选择不当，某种辅料与晶型原料药发生相互作用或其他因素如辅料有吸湿性等，可以使原料药晶型发生了转晶变化；②在固体制剂的制备过程中，由于使用化学试剂或溶剂(如有机溶剂或水等)不当，或由于生产工艺的影响，而造成原料药晶型发生了转晶变化；③在固体制剂的制备过程中由于制备工艺(如压片等)选择不当而造成原料药晶型发生了转晶变化[5]。

4 结语

优势药物晶型将是世界药学领域中多晶型固体化学药物研制的发展方向，这是基于优势药物晶型的药品较其他晶型药品具有更高的临床有效性、产品稳定性及安全性。对于同一种药物，应用优势药物晶型制备成固体制剂，理论上可以达到最佳的药物状态。随着人们对晶型药物认识的不断深入和晶型药物研究技术的进步和发展，优势药物晶型的研究将会受到更广泛的重视和应用。