王新雅

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

1 概述

原料药晶型以及药物制剂生产过程中晶型的变化均会影响药品的理化性质、质量和疗效，因此药企和药品相关监管部门对制剂开发中晶型的研究给予了广泛的关注。2007年FDA发布了关于固体药物多晶型的行业指南，FDA指南文件建议ANDA申请人开展相应研究，确定原料药是否存在多晶型包括无定形、水合物、溶剂化物等。由于原料药多晶型具有不同的理化性质，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率等，因此多晶型可直接影响成品的质量、安全性和有效性。仿制药开发时应考虑到多晶型对制剂生物利用度或生物等效性的影响，以及制剂制备和放置期间的稳定性。FDA要求申请人提供相应的说明文件，证明仿制药与原研药或参比制剂具有药学等效性和生物等效性，但仿制药无需和RLD的活性成分具有相同的药物晶型。FDA批准的ANDA中也包括仿制药与RLD的晶型不同的案例。由于生产工艺可能对晶型产生影响，当原料药为亚稳定型，则需要对制剂制备及储存过程中可能发生的晶型转化进行考察，FDA建议谨慎使用亚稳定型，并需要考虑在质量标准中制定晶型标准。

2 制剂开发中药物晶型研究的意义

首先，药物晶型可直接影响药品的质量和稳定性。原料药晶型与其化学纯度、粒度分布、稳定性、引湿性、外观颜色等密切相关，而且直接影响制剂产品的生物利用度、药效和安全性。在处方前研究和分析中，通过各种设备和软件发现所有潜在晶型，并基于各自的稳定性、生物利用度和工艺性能，选择最优晶型进行开发。多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定形，稳定型的晶格能最小，溶解度和溶出速率较小；无定形无结晶结构，自由能较大，溶解度和溶出速率较高。因此不同晶型溶解度不同，使药物的吸收产生差异，此现象在固体制剂中尤为显著。文献报道，采用激光共聚焦显微拉曼光谱仪对不同厂家的替米沙坦片进行拉曼扫描并考察了样品在pH7.5磷酸缓冲液和0.1mol/L盐酸中的溶出行为，结果表明5个批次的样品共获得3种不同的拉曼光谱图，即存在3种晶型的原料药，而且不同晶型制剂的溶出曲线之间存在一定差异[1]。由此可见，原料药晶型可对药品的溶出行为产生较大影响，药企在制剂开发和生产中应时刻关注晶型对制剂性质的影响。

其次，药物晶型也会对产品的生物利用度和药效产生影响。例如研究人员对不同晶型的沃尼妙林进行了理化性质和体内评价，研究结果表明晶型I的药时曲线下面积较高[2]。又如雅培公司开发的产品利托那韦，初始上市的晶型为晶型I，但后续生产中发现了晶型II，与I型相比，其热力学稳定性高、溶解度低，因此生物利用度降低。由以上实例可知，产品开发前期应对药物晶型进行全面研究，以确保成品的质量和药效。

此外，新药开发时申请相应的晶型专利可延长制剂的专利保护期。与之相对，若仿制药公司开发出新晶型，则可将仿制药提前推向市场。

综上所述，制剂开发中对晶型的深入研究有利于预测工艺过程中原料药晶型的转变、提高工艺的重复性和质量，以及申请药品专利保护。

3 药物晶型的表征

随着药物晶型研究的不断深入，其表征方法也逐渐被开发出来，目前常用的晶型表征方法包括X-射线衍射法（XRD）、热重分析法（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、拉曼光谱法以及固态核磁共振法。其中，X-射线衍射法可用于晶型和无定形的检测与定量、晶型的转变确认以及制剂中药物晶型的表征；热重分析法通常用于水合物和溶剂化物的检测，差示扫描量热法常用于晶型及无定形的检测。实际应用中可根据药物性质的具体情况，采用两种以上方法进行晶型的确认。

关于晶型表征方法的现有报道不计其数，如采用不同制备工艺获得乳酸左氧氟沙星结晶，并利用粉末X-射线衍射法、单晶X-射线衍射法、热重法以及差示扫描量热法等分析技术，对所得样品进行晶型表征，最终实现了对不同晶型的乳酸左氧氟沙星的鉴别[3]。

4 制剂工艺对药物晶型的影响

制剂工艺包括药物研磨、将药物溶解或混悬于溶剂中、原料药与辅料混合、制粒、干燥、压片等，药物晶型在生产过程中及放置期间均可发生晶型的转变。因此制剂开发中应关注晶型的变化情况，选择适当的制备方法以避免晶型转变。

原料药通常先经过研磨或粉碎，取得规定粒径以达到临床效果。但在此工艺中原料药晶型可能发生转变，研究认为产生这种现象的原因是药物在机械力作用下产生热量使温度升高而造成。有关研究报道，在室温下对重酒石酸卡巴拉汀（RHT）进行研磨，并采用PXRD、ATR-FTIR和DSC技术考察了研磨过程中晶型的变化，结果显示随着研磨时间的延长，RHT由晶型II逐渐转变至晶型I［4］。因此粉碎或研磨工艺中，应对温度和工艺时间进行考察以获得预期晶型。

制粒工艺中常用水或不同浓度的醇溶液作为润湿剂，但有些药物可与水或溶剂结合而形成水合物或溶剂化物，从而改变药物的溶解度。溶解度和溶出速度的通常排序为：水合物＜无水物＜溶剂化物。有些多晶型药物也会随着环境湿度的变化而发生转变，例如研究者采用了粉末X射线衍射法、差示扫描量热技术和红外光谱技术表征维生素B2，确认药物晶型分别为无水物Ⅰ型和一水合物，并采用动态水分吸附分析技术（DVS）进行了两种晶型的水分吸附特性研究，同时考察了湿度对其晶型转化的影响[5]。研究发现在二甲基亚砜中维生素B2无水物I型会转化为一水合物而且其结晶程度高、几乎不引湿，而维生素B2-水合物具有引湿性，在不同相对湿度条件下结晶水的数量可能发生变化。实验表明制剂开发中水分或其他溶剂对晶型转化的潜在影响应引起研究者的注意，此外药物储存期间也应考察环境湿度对晶型转化的影响。

压片过程中，多晶型药物的各晶型之间经常会相互转化，并且与压力和压片次数相关，该现象可能与压片时受力大小及局部产生的温度有关。相关研究报道，将氯磺丙脲稳定型A和亚稳定型C在196MPa压力下进行压片考察，结果表明两种晶型可相互转化，并且在超过10次压制后，晶型A和晶型C的含量达到平衡，压制30次后，晶型A、C和非晶态的含量分别约为45%、25%和30%[6]。

综上所述，固体制剂制备时所采用的工艺可能对晶型产生一定的影响，如果药物的不同晶型的溶解度和生物利用度差异较大，则需要对制剂工艺进行控制，以确保获得的产品具有预期的稳定性和有效性并满足临床需求。

5 结语

药物晶型研究在剂型开发、药品生产以及临床应用中均起着至关重要的作用，原料药晶型的特性可直接影响药品的溶出度、稳定性、生物利用度等制剂质量，相反，制剂工艺也会促使药物晶型发生转化，因此在制剂开发中药物多晶型现象不容忽视。药学研究者应对药物晶型进行深入探索，采用适当的晶型表征技术并制定药品中晶型控制策略，确保药品的质量和疗效。