周 静 刘 菲 江卫玲 胡 明

颈椎病是现代社会常见疾病之一，随着社会经济发展及工作方式的改变，屈颈工作的机会明显增加，颈椎病的发病呈明显年轻化趋势[1]。神经根型颈椎病（Cervical Radiculopathy, CR）是颈椎病中发病率最高的一种类型，占60～70%[2]，是由于椎间盘退变、突出、节段性不稳定、骨质增生或骨赘形成等在椎管内或椎间孔处刺激和压迫颈神经根所致。典型临床表现为根性症状，包括颈、肩、臂、手部疼痛、麻木等。因颈椎病症状的特殊性，会给患者日常生活带来诸多不便，影响正常生活和工作，使其生命质量明显下降。

临床上治疗CR的手段较为多样化，75%～90%患者通过非手术治疗即可有效改善症状[3]。根据基于德尔菲法治疗 CR的中国专家共识意见[4]，颈部制动、理疗、药物治疗为推荐的非手术治疗方式。药物治疗包括使用非甾体类消炎镇痛药物、阿片类镇痛药物、神经营养药物、肌肉松弛剂、活血化瘀类药物等。颈舒颗粒以三七为君药，当归、红花、川芎为臣药，佐以肉桂、天麻、人工牛黄，共奏活血化瘀、温经通络功效，具有镇痛、抗炎作用，可显著扩张毛细血管，改善微循环和血液流变性，同时对脑缺氧具有一定保护作用，是临床用于治疗颈椎病的常用药物之一。为全面评价颈舒颗粒治疗CR的疗效和经济性，为临床药物治疗及相关药品决策、政策制定提供循证医学和药物经济学依据，本研究就颈舒颗粒治疗CR的成本-效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床试验设计本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计。试验已通过项目实施单位的伦理审查，伦理审查编号：HS-927。

1.2 患者招募与分组于2016年7月至2017年6月在14个中心招募CR患者480例（颈舒组360例，安慰剂组120例）。采用分层分区段随机方法，应用SAS软件分析系统产生与样本量对等的连续流水编号即药物编号，按受试者入组先后顺序，依次给予相应药物进行治疗。

1.3 病例纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准①符合CR西医诊断[5]；②4分≤视觉模拟评分法（VAS）≤6分；③年龄18～65岁；④自愿签署了知情同意书。

1.3.2 排除标准①脊髓型颈椎病；②由颈椎以外病变如胸廓出口综合症、网球肘、腕管综合症、肘管综合症、肩周炎、肱二头肌长头腱鞘炎等所致疼痛；③具备手术适应证（a.经正规系统非手术治疗3～6个月以上无效或非手术治疗虽有效但易反复发作且症状严重，影响正常生活工作；b.由于神经根病损导致所支配肌肉进行性萎缩者；c.神经根刺激症状明显、急性剧烈疼痛、严重影响睡眠与正常生活者）；④合并心、脑、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者；⑤精神疾病，或有酒精、药物滥用病史者；⑥过敏体质及对多种药物过敏者，或已知对本研究药物成份过敏者；⑦妊娠、哺乳期妇女；⑧治疗前1周内使用过治疗CR药物者；⑨近3个月内参加过其他药物临床试验者；⑩研究者认为不适宜参加临床试验者。

1.4 试验方案颈舒组：颈舒颗粒（安徽精方药业股份有限公司生产，批号：150801，规格：6 g/袋），1袋/次，3次/d，口服。安慰剂组：安慰剂（安徽精方药业股份有限公司生产，批号：S150801）服用方法、剂量同颈舒组。安慰剂包装及药物颗粒大小、形状、颜色及气味均与颈舒颗粒一致。治疗疗程定为4周。

1.5 研究角度本研究采用全社会角度。

1.6 疗效指标以颈椎功能障碍指数量表（The Neck Disability Index, NDI）值和疼痛VAS评分为主要疗效指标，以麻木VAS评分为次要疗效指标。比较两组患者筛选入组时（Z0）、治疗2周（Z2）、治疗4周（Z4）的NDI值及疼痛VAS、麻木VAS评分。NDI共10个项目，包括颈痛及相关症状和日常生活活动能力两部分，由受试对象填写。每个项目分值均为0～5分，分数越高表示功能障碍程度越严重。NDI计算公式为：NDI（%）=（每个项目得分总和/受试对象完成的项目数×5）×l00%。VAS是将疼痛用一段标示值为0～100 mm的线段表示，患者需要在线段上标出能代表自身疼痛强度评分的点，该点的标示值即为疼痛强度评分值[6]。疼痛 VAS由患者填写疼痛部位（总体疼痛、肩痛、颈痛、肩胛痛）并在疼痛标尺上进行标记（记录每个随访点之前24 h内最高值）。麻木VAS亦记录每个随访点之前24 h内最高值。

1.7 成本确定鉴于选取角度为全社会角度，本研究成本包括直接医疗成本和直接非医疗成本。直接医疗成本包括挂号费、常规检查费用、药品费用、不良反应诊治费用等，直接非医疗成本包括交通费用。

1.8 评价方法本研究采用成本-效果分析方法，以NDI、疼痛VAS评分、麻木VAS评分变化值为效果指标，比较颈舒组和安慰剂组的成本效果比（Costeffectiveness ratio, CER），对于非绝对优势或劣势结果，计算增量成本效果比（Incremental CER, ICER）。以我国目前规定的中成药最低日均费用（5元）为标准设定阈值，本研究疗程为 4周，故 ICER阈值为140元。

1.9 统计学分析使用 EPIDATA 3.1进行数据的录入整理，使用EXCEL 2007和SPSS 17.0进行数据的统计分析。所有统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于 0.05将被认为所检验的差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况本试验共招募患者480例（颈舒组360例，安慰剂组120例），经脱落和剔除分析，颈舒组和安慰剂组分别有299例和91例纳入最终分析。经统计检验，颈舒组和安慰剂组患者的文化程度、职业、家庭年收入、就诊交通工具及正常活动受限制程度比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2 效果分析

2.2.1 NDI值两组患者在服用颈舒颗粒或安慰剂后，NDI均呈下降趋势。但第 2周与筛选入组时相比、第4周与筛选入组时相比，颈舒组的NDI下降幅度均大于安慰剂组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.2.2 疼痛VAS评分两组患者在服用颈舒颗粒或安慰剂后，疼痛VAS评分均呈下降趋势。但第2周与筛选入组时相比、第 4周与筛选入组时相比，颈舒组患者的疼痛 VAS评分下降幅度均大于安慰剂组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

2.2.3 麻木VAS评分两组患者在服用颈舒颗粒或安慰剂后，麻木VAS评分均呈下降趋势。但第2周与筛选入组时相比、第 4周与筛选入组时相比，颈舒组患者的麻木 VAS评分下降幅度均大于安慰剂组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

2.3 成本考虑真实世界中颈椎病患者就医情境，本研究成本仅计量颈椎病患者实际就医时可能发生的费用，故为开展临床研究而进行的相关检查项目，如CT、心电图、肝肾功能检查、血尿常规等，不计入治疗成本。患者分别进行初诊、2周复诊、4周复诊的治疗方案，追踪患者各项医疗服务、非医疗服务成本，包括交通费、挂号费、常规检查费用、药品费用和不良反应诊治费用，计算每例患者治疗4周所需费用。见表5。

因本研究期间适逢取消药品加成政策实施，故各项费用均以取消药品加成后的价格计算。本研究共涉及14个中心，11个省份，颈舒颗粒价格选取各中心对应地区的平均全国中标价，通过转换系数换算得到试验药物的单价为24.13元/盒（6 g/袋，6袋/盒），不计15%加成率。颈舒颗粒药品费用=单价×16盒（患者实际拿药数量）。挂号费、检查费等采用各中心当地最近政策的价格标准。因研究时限为4周，故不进行贴现。

表1 两组患者一般资料比较

表2 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段NDI值比较(%,±s)

表2 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段NDI值比较(%,±s)

Z0 Z2 Z4组别 例数NDI值NDI值 NDI变化值(Z2－Z0) NDI值 NDI变化值(Z4－Z0)安慰剂组 91 26.78±9.43 23.33±9.43 3.41±7.65 22.00±9.77 4.83±8.43颈舒组 299 26.40±9.94 20.46±9.56 5.97±9.06 16.99±10.02 9.41±10.51

表3 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段疼痛VAS评分比较(分,±s)

表3 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段疼痛VAS评分比较(分,±s)

Z0 Z2 Z4组别 例数VAS值VAS值 VAS变化值(Z2－Z0) VAS值 VAS变化值(Z4－Z0)安慰剂组 91 49.31±6.97 40.38±13.49 8.93±11.35 36.33±14.95 12.86±13.45颈舒组 299 50.06±7.33 36.17±14.25 13.89±13.19 27.34±15.70 22.72±15.08

表4 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段麻木VAS评分比较(分,±s)

表4 颈舒组和安慰剂组患者不同治疗时段麻木VAS评分比较(分,±s)

Z0 Z2 Z4组别 例数VAS值VAS值 VAS变化值(Z2－Z0) VAS值 VAS变化值(Z4－Z0)安慰剂组 91 38.87±20.23 29.94±15.15 8.93±11.35 26.69±19.08 11.64±16.54颈舒组 299 37.15±21.36 23.26±13.72 13.89±13.19 20.24±18.05 16.96±17.53

表5 颈舒组和安慰剂组治疗成本(元)

2.4成本-效果分析由表6可知，安慰剂组治疗4周平均治疗成本为767.41元，颈舒组为1144.34元，高出安慰剂组376.93元。CER结果显示：与安慰剂组相比，颈舒组每降低1%NDI值的成本要少37.27元，每降低1分疼痛VAS评分要少9.30元，每降低1分麻木VAS评分要多1.54元。ICER分析结果显示：与安慰剂组相比，颈舒组患者每额外减低1%NDI值的边际成本为82.30元，每额外降低1个疼痛VAS评分的边际成本为38.23元，每额外降低1个麻木VAS评分的边际成本为70.85元。可见ICER值均小于阈值（140元），颈舒颗粒治疗CR的经济性可被接受。

2.5敏感性分析在本研究中，因地域及医疗中心分布广泛，成本参数的测量存在差异性和不确定性，且相同的药物对不同人群的效果及患者依从性等可能存在一定差异。因此，对成本效果等参数进行敏感性分析显得十分重要。

表6 成本-效果分析

因本研究中各项费用均以取消药品加成后的价格计算，故不再考虑政策所致价格变化的影响。分别取成本指标上下 95%置信区间（CI）：颈舒组（1129.73，1158.95）；安慰剂组（743.29，791.52），效果指标上下95%CI（NDI）降低值：安慰剂组（3.06，6.60），颈舒组（8.21，10.60）；疼痛 VAS降低值：安慰剂组（10.04，15.67），颈舒组（20.33，26.45）；麻木VAS降低值：安慰剂组（8.14，15.15），颈舒组（14.96，18.96），进行交叉敏感性分析。

敏感性分析显示，当成本、效果指标在取值范围内波动时，大部分CER结果稳健；麻木VAS降低值仅在C－95%CI/E－95%CI、C+95%CI/E－95%CI时，CER翻转为颈舒组优于安慰剂组。当成本、效果指标在取值范围内波动时，各指标ICER均小于成本效果阈值，结果稳健。见表7。

表7 敏感性分析

3 讨论

临床上颈椎病的治疗手段多样化，各种方式治疗颈椎病的经济学研究质量参差不齐，评价单个药物治疗颈椎病的经济性研究不足。目前国内尚无关于颈舒颗粒的经济学评价，本研究将颈舒颗粒的经济学评价搭载在严谨设计的临床试验上，可为临床治疗CR方案选择提供参考。本研究以多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验为基础，基于真实世界中颈椎病患者就医情境综合测算和评价颈舒颗粒治疗成本、疗效和对疾病负担的改善。CR患者服用颈舒颗粒可有效改善其NDI值及疼痛VAS、麻木VAS评分；ICER分析显示，颈舒颗粒治疗CR的成本-效果可被接受，具有经济性，为颈椎病治疗相关临床指南中纳入药物治疗提供了证据支持。

现有非手术疗法治疗 CR选择安慰剂作为对照的研究较少，绝大部分研究均选取阳性对照从而获得相对效应[7]。相对于一般药物经济学评价中以临床常规阳性治疗方案为对照，安慰剂药物成本几乎可以忽略且“疗效”影响因素较多，会导致药物经济学评价意义很难展现。考虑本研究所针对的疾病为颈椎病，除手术、药物治疗以外，仅忍受其所致不适而不予处理也是患者日常处理方式之一，故安慰剂治疗（相当于不予以治疗）在现实情境中存在可能，因此本研究开展药物经济学评价具有现实依据。建议后续收集基于真实世界数据、以常规阳性治疗方案为对照的药物经济学评价，为医疗决策者提供更多高质量参考依据。

本研究基于RCT开展，研究结果内部效度较高，但由于严格的入选和排除标准以及试验过程中的干预控制，推广适用性尚有待证实。建议后续收集基于真实世界数据的、以常规阳性治疗方案为对照的药物经济学评价，为医疗决策者提供更多高质量参考依据。