费 娜, 程力群

(江南大学附属医院 神经内科, 江苏 无锡, 214062)

近年来，卒中作为单病种致残率最高的疾病，已成为中国的第一致死病因。目前中国已进入老龄化社会，而脑卒中因其高发病率、高病死率与高致残率给社会、家庭带来了沉重负担。脑梗死是卒中的最常见类型，占70%～80%, 而后循环脑梗死占15%～20%[1], 相对诊断困难，且治疗效果不佳，故寻求新的治疗方案与治疗策略成为当前最热门也是最重要的研究方向之一。阿加曲班作为一种新药，已越来越多地被应用到临床中。本研究选取采用阿加曲班治疗的急性后循环脑梗死患者作为观察对象，现将治疗效果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2017年9月本院神经内科收治的急性后循环脑梗死患者76例作为研究对象，男40例，女36例，年龄39～88岁，随机分为对照组与观察组，各38例。观察组男21例，女17例，平均年龄(62.0±13.1)岁; 对照组男19例，女19例，平均年龄(65.0±14.1)岁。2组患者发病时间12～72 h, 均符合1995年第4届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准[2], 并经头颅CT或脑MRI确诊为急性后循环脑梗死。2组患者入院时均无严重的全身合并症，无明显出血倾向及出血性疾病，近期无大手术或活动性出血。2组患者一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

① 对照组: 采用常规治疗，予抗血小板聚集、他汀类药物调脂稳定斑块，调控血压、血糖，改善脑循环等治疗。② 观察组: 采用阿加曲班注射液(达贝，天津药物研究院药业生产)治疗。在入院的第1、2天内，予30 mg阿加曲班针加入生理盐水100 mL中，持续12 h静脉滴注, 2次/d, 共6支/d; 此后5 d, 以10 mg阿加曲班注射液加入生理盐水100 mL中静滴，每次维持3 h, 2次/d, 共2支/d。治疗7 d结束后，采用对照组的治疗方案。

1.3 观察指标

治疗前后，对2组患者进行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及Barthel指数测定，并检测血液流变学指标，如全血黏度切变率、全血相对切变率指数、血浆黏度、红细胞压积。

1.4 安全性评价

2组患者入院后均进行脑CT或脑MRI检查，治疗前均查入院常规(血尿粪常规、肝肾功能、凝血功能、心电图)，治疗后复查血常规、凝血功能、肝肾功能，以观察不良反应。观察组患者在应用阿加曲班治疗期间及阿加曲班治疗结束后第2天进行凝血功能检测、血栓弹力图(西芬斯血栓弹力图，北京乐普医药科技有限责任公司)检测。根据阿加曲班说明书，肝功能异常患者使用阿加曲班时应减少剂量。此次研究未纳入肝功能异常病例。

1.5 统计学处理

2 结 果

治疗后，阿加曲班治疗组的神经功能缺损评分与Barthel指数均显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。治疗后，观察组的血液流变学指标显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。应用阿加曲班第2天，观察组患者凝血功能中部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)显著升高，但在阿加曲班减量应用及停用阿加曲班的第2天，复查APTT指标已显著降低，恢复至正常范围，差异有统计学意义(P<0.05); 观察组血栓弹力图结果显示，在应用阿加曲班60 mg/d时，凝血因子活性(R)显著升高、凝血综合指数(CI)显著下降，而在阿加曲班减量至停药期间，患者R、CI指标随即至正常范围，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表1 2组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较

与治疗前比较 ,*P<0.05, 与对照组比较，#P<0.05。

表2 2组患者治疗前后血液流变学指标比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表3 观察组治疗期间及治疗后凝血功能、血栓弹力图部分指标比较

与阿加曲班60 mg/d时比较, *P<0.05。

3 讨 论

目前，国内越来越多的医院已常规开展在脑梗死发病3 h内进行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗，但因人们对脑梗死的危害性重视不足，往往会错过就医的最佳时间。就目前而言，中国急性缺血性卒中(AIS)患者的静脉溶栓治疗率仅2.4%, 其中使用rt-PA溶栓治疗者仅1.6%。关于后循环脑梗死，目前缺乏其溶栓随机对照研究。大脑后循环即椎基底动脉系统供应的脑组织，包括中脑、脑干、小脑、丘脑、部分颞叶和枕叶皮质。后循环脑梗死是因血管狭窄、原位血栓形成或血栓性闭塞后引起后循环动脉局部缺血的一组临床综合症，最常见原因是椎基底动脉粥样斑块形成或动脉壁剥离引起的动脉闭塞和心源性栓子脱落引起的动脉栓塞，同时伴有血流动力学的改变。相较于前循环脑梗死，后循环脑梗死的病死率、致残率更高，却难以在溶栓时间窗内对患者及时进行评估并实施溶栓治疗，而血管内治疗需在有经验的卒中中心、有资质的血管内治疗医师指导下进行，以上种种导致目前对于急性后循环脑梗死的治疗还以抗血小板聚集、降血脂稳定斑块、清除自由基、改善脑部血液循环、营养脑神经为主。在抗凝治疗中，普通肝素因其可引起较多的出血并发症，未得到广泛应用，而对于低分子肝素，日本指南(2004)认为其对于发病48 h内的脑血栓的治疗无充足依据。

阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，选择性高，可针对性抑制游离的及与血凝块结合的凝血酶，作用强度相当，能与凝血酶活性位点产生可逆性的结合，其作用过程主要是影响/阻碍血浆纤维蛋白形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，包括抑制血小板聚集。在阿加曲班的应用过程中，尚未发现相关抗体形成，从其药代动力学过程来看，在阿加曲班持续给药过程中时，血药浓度可迅速上升，因其半衰期较短，停药后可从血中迅速消除，即无蓄积性，给药24 h后，在尿液、粪便的原药、代谢物的总排泄量就可达一半。

本研究结果显示，急性后循环脑梗死患者规范使用阿加曲班后, NIHSS评分显著低于对照组, Barthel指数则显著高于对照组，提示在后循环脑梗死治疗的急性期应用阿加曲班，可使患者神经功能缺损程度得到较大改善，日常生活活动能力得到较好恢复，即阿加曲班的疗效显著优于普通抗血小板聚集治疗组。本研究还显示，阿加曲班可降低全血黏度切变率、全血相对切变率指数、血浆黏度、红细胞压积，再次表明阿加曲班可显著降低血液黏稠度。研究[3-4]证实，阿加曲班能通过抑制局部凝血酶，起到增加脑梗死病灶的脑血流量，改善高凝状态，最终达到保护缺血半暗带的目的。本研究监测观察组患者应用阿加曲班过程中(60 mg/d、20 mg/d)以及用药后的凝血功能、血栓弹力图指标发现，应用阿加曲班第2天，观察组患者凝血功能中APTT升高显著，但在阿加曲班减量应用及停用阿加曲班第2天，复查APTT指标已恢复至正常范围，与北美一项研究[5]结果一致，且观察者患者治疗期间中未发现明显的出血不良反应。通过对观察组治疗前后血常规中血小板的监测，证实阿加曲班对血小板计数无影响。血栓弹力图涵盖了血液离开血管后从凝血到纤溶的凝血全过程，一方面可动态观察凝血过程，另一方面可提示机体是否存在高凝状态。观察组应用阿加曲班60 mg/d及20 mg/d的第2日抽血查血栓弹力图结果显示, R、CI指标差异有统计学意义，即在应用阿加曲班60 mg/d时，血液处于低凝状态，为凝血因子性低凝，存在一定出血倾向，而在阿加曲班减量至停药期间，患者R、CI指标随即至正常范围。本研究发现，在阿加曲班治疗结束后，再次复查观察组患者的凝血功能、血栓弹力图，指标均恢复正常，且对肝肾功能未有影响。

综上所述，阿加曲班应用在急性后循环脑梗死患者的治疗过程中，疗效肯定，可显著缓解脑梗死患者的神经功能缺损，提高日常生活活动能力，且未发现明显副作用。