陆志峰, 冯尚勇, 顾学文, 张真稳, 朱 妍

(扬州大学临床医学院, 1. 内分泌科; 2. 病理科, 江苏 扬州, 225001;3. 如皋博爱医院 内分泌科, 江苏 如皋, 226500)

近年来，甲状腺癌(TC)的发病率呈上升趋势，其中甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的病理类型[1]。20%～90%患者临床诊断为TC时已有区域淋巴结转移，颈部中央组淋巴结是最常见的转移部位(N1a), 而颈侧部淋巴结转移有一个更高危的分级(N1b)[2]。研究[3]表明，淋巴结转移是TC患者无病生存的重要预测因素。本研究回顾性分析359例经手术病理确诊为TC患者的临床资料，探讨不同检查方法对TC颈部淋巴结转移的诊断价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取扬州大学临床医学院2012年8月—2015年12月经手术病理确诊的TC患者359例，其中男69例，女290例，平均年龄(46.25±12.84)岁。肿瘤的分级和分期依据2002年美国癌症联合委员会(AJCC)标准。淋巴结肿大定义为颈部CT或超声提示淋巴结直径≥1 cm。

1.2 研究方法

采用罗氏公司的化学发光检测试剂盒检测血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。采用免疫组化S-P法检测细胞角蛋白-19(CK-19)及半乳凝集素-3(Gal-3)。应用高分辨率彩色多普勒超声检查甲状腺及颈部淋巴结，应用GE 64排螺旋CT机进行颈部扫描。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用t检验分析, TSH因呈偏态分布，以中位数(四分位间距)表示其集中趋势，经对数转换后进行统计分析; 计数资料的比较采用卡方检验; 等级变量的比较应用秩和检验; 多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

359例TC患者中，乳头状癌343例，滤泡状癌13例，髓样癌2例，未分化癌1例; 男69例，平均年龄(40.24±10.26)岁，女290例，平均年龄(48.09±9.13)岁; 直径<1 cm的微小癌124例, TC合并桥本氏甲状腺炎102例, TC合并结节性甲状腺肿186例。根据手术记录及术后的病理结果，将所有患者分为颈部淋巴结转移阴性组278例(阴性组)和颈部淋巴结转移阳性组81例(阳性组)。阳性组的男性、结节直径、结节点状钙化率、边缘不规则率、结节内血供丰富及癌结节数目均显著高于A组(P<0.05), 而2组年龄、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和纵横比>1的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

阳性组的Gal-3阳性表达水平显著高于A组(Z=-5.023,P<0.01), CK-19阳性表达水平也显著高于A组(Z=-4.828,P<0.01)。见表2。颈部超声对TC伴颈部淋巴结转移的灵敏度80.20%, 特异度88.10%, 误诊率11.90%, 漏诊率19.80%, 阳性预测值66.30%, 阴性预测值93.90%, 总符合率为86.40%; 颈部CT平扫对颈部淋巴结转移的灵敏度93.80%, 特异度79.50%, 误诊率20.50%, 漏诊率6.20%, 阳性预测值57.10%, 阴性预测值97.80%, 总符合率为82.70%。

表1 TC颈部淋巴结转移的单因素分析

与阴性组比较, *P<0.05, **P<0.01。

表2 Gal-3和CK19在TC的表达

以淋巴结转移为因变量，以单因素分析中有显著差异的变量作为自变量，采用逐步回归的方法，分析TC颈部淋巴结转移的危险因素。8个独立危险因素进入回归方程，经多因素Logistic回归分析后，结果显示有6个因素与TC颈部淋巴结转移发生相关，其危险度由大到小依次为癌结节数目、结节直径、Gal-3阳性、CK-19阳性、结节内血供丰富、男性。结节的边缘形态及结节内的点状钙化与颈部淋巴结转移的发生无相关性。见表3。

表3 TC颈部淋巴结转移危险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

淋巴结转移是影响TC患者生存的重要因素[4]。本研究表明22.60%的患者在手术时颈部淋巴结转移阳性。贺青卿等[5]发现PTC具有较高的淋巴转移率(36%～58%), 因肿瘤生长部位、解剖变异等导致PTC淋巴转移的部位具有不确定性。Moo 等[6]研究发现, 28%～33%的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现，而是在预防性中央区淋巴结清扫后诊断。

本研究表明，男性TC患病率低于女性，但淋巴结转移风险明显高于女性，与国内的其他研究结论[7]一致。有研究[8]发现TC患者的甲状腺癌组织中孕激素受体(ER)和雌激素受体(PR)表达水平高于良性甲状腺疾病，且在甲状腺癌的不同病理类型中ER和PR阳性表达率也不相同, PTC组织中的阳性表达率明显高于其他类型的癌组织。2016年美国甲状腺协会分化型甲状腺癌(DTC)诊治指南也指出，男性为TC淋巴结转移的危险因素[9]。肿瘤直径是评估TC转移风险的重要指标之一。近年来，随着超声检查水平和细针穿刺技术的提高，越来越多的甲状腺微小癌被发现[10]。本研究表明肿瘤直径与淋巴结转移显著相关。有研究[11]表明TC尤其是PTC常常具有多灶倾向，而多灶癌常常具有更强的侵袭性，容易发生淋巴结转移。本研究也提示多灶癌是TC发生淋巴结转移的危险因素。

TC易发生区域淋巴结转移，早期诊断有利于制定合理手术方式，颈部超声及CT扫描是有效的检查方法[12-13]。本研究还发现，颈部超声在诊断TC颈部淋巴结转移时的灵敏度低于颈部CT，但特异度高于CT。超声可以通过改变探头的方向、力度来辨别淋巴结的大小、硬度、活动度及其与周围组织的粘连程度，实现对淋巴结的动态观察。CT平扫只是淋巴结静止状态的显影，但颈部CT检查对淋巴结肿大的检出率明显提高，但特异度较低。

CK-19是一种低分子量角化蛋白，它由KRT19 基因编码，在上皮细胞及肿瘤细胞中有表达，大多文献支持CK-19在PTC中呈高表达，而在其他类型的TC中不表达或者只是局灶性表达。有研究[14]表明CK-19高表达可以预测PTC的淋巴结转移，提示PTC患者预后不良。本研究结果显示，伴有颈部淋巴结转移的TC患者CK-19阳性率显著高于对照组。CK-19通常存在于简单和分层的上皮中，是最常用的研究甲状腺组织的免疫化学标记物。甲状腺健康组织不产生这种蛋白质，而在PTC肿瘤细胞中呈高表达，通过上调与肿瘤相关的细胞转型分化，同时对肿瘤的侵袭性起促进作用，因此认为CK-19可以作为预测TC淋巴转移的标志物之一。

Gal-3是β-半乳糖结合蛋白家族中的一员，分子量约为30 kD, 主要存在于细胞质中，参与了细胞生长、黏附、炎症反应、免疫调节及细胞凋亡等过程。有研究[15]认为Gal-3可能负责辅助TC癌细胞黏附在细胞外基质、毛细血管床以及其他器官上，最终导致肿瘤转移。有文献报道Gal-3在PTC中高表达，在淋巴结转移的病例中阳性率更高。本研究结果显示, Gal-3在淋巴结转移阳性患者中的表达水平明显高于对照组，提示Gal-3蛋白过表达可促进TC肿瘤细胞和细胞外的黏附性基质产生，同时Gal-3通过mRNA间接调节整链蛋白的表面表达，提高细胞的黏附性，使肿瘤细胞更易黏附到淋巴细胞上，导致淋巴结转移率升高。因此，可以将Gal-3作为TC淋巴结转移的潜在标志物，指导术前评估。

综上所述，男性、癌结节数目、结节内血供丰富、CK-19或Gal-3阳性与TC淋巴结转移有明显相关性，可作为TC淋巴结转移的危险因素，用于TC的术前评估。