田洁

摘要：以下简要介绍了慢性应激下的现代疾病，慢性应激导致的相关抑郁样行为及其潜在的内部机制，说明了慢性应激与抑郁于当代的研究意义；并试着阐述慢性应激与神经再生的关系，慢性应激对大脑结构及神经突触可塑性的影响，以及相关分子的参与，为今后的研究提供一定方向。

关键词：慢性应激 精神分裂 神经再生

一、慢性应激

（一）慢性应激下的现代疾病

慢性应激造成身体内环境失调，会引发一些现代疾病。长期处于慢性应激下的机体一直处于压力状态，可能造成失眠，促使癌症扩散，引发精神分裂。

失眠是比较常见的现代病，患者入睡困难，睡眠质量不高，或缺少深度睡眠。失眠可能是间歇性的，其反复发作通常与应激性事件的出现有关。有研究表明应激激素通过影响淋巴系统从而促使癌症扩散，而压力也会导致肺癌耐药性发生，加速癌细胞的生长；也有证据表明应激反应和癌症患者死亡的增加及动物晚期的癌症发展有关。精神分裂症被认为是一种多因素脑病变，涉及许多生物化学途径的缺陷。由于这种疾病的异质性，SZ患者对SZ的当前药理学治疗显示出可变的反应。而压力在SZ的病理生理学途径和治疗反应中起重要作用。具体来说，压力与精神分裂症（SZ）症的发展及其潜在的治疗靶点有关，下丘脑平行-肾上腺（HPA）轴是应激反应的核心，HPA轴的功能异常与SZ相关，如首发精神病，急性或临床稳定的慢性精神病等。非典型抗精神病药（Atypical antipsychoticdrugs，AAPD）可以调节下丘脑-垂体肾上腺素轴的应激反应，并通过靶向前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）和海马对应激施加治疗效果。

（二）慢性应激导致抑郁样行为

许多科学家都认为，压力在抑郁症的发病机制中起着非常重要的作用，在许多动物实验中也证明，相当压力下会引发一系列行为改变，也会出现相当部分的抑郁样行为。“心理”与“物理”两类大脑压力源引发大脑独特的反应，进而带来相关行为改变。常见的探讨压力改变行为的动物研究中，在一定周期的慢性不可见心理刺激或是身体刺激（如慢性疼痛）的作用下，动物会出现体重减轻，快感缺失，活动程度明显降低，反应迟钝等类似抑郁样行为，一部分动物也会有焦躁不安或是敏感易怒的表现。

应激激素糖皮质激素可以诱导5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的释放，而应激诱导的单胺前体耗竭，导致5-羟色胺（HT），肾上腺素能受体功能障碍，亦影响与焦虑，抑郁和记忆的相关脑区。最近，越来越多的数据表明，星形胶质细胞结构可塑性（如星形胶质细胞的突出长度和体积）在长期暴露于压力下被破坏，这可能是压力诱导的抑郁样行为的潜在机制。抑郁症的病理生理学虽仍不清楚，但是累积的证据暗示是由于脑中单胺能传递受到干扰，而一些研究表明神经肽多样化家族的成员也可能参与其中。在大鼠中，神经肽甘丙肽与去甲肾上腺素和5-羟色胺共表达，并调节这些神经递质的信号传导。

应激与抑郁之间的联系不是单向的，也不是一成不变的。早期的不利条件和慢性应激尤其有可能导致抑郁。在应激与抑郁的链接中的许多心理介质是已知的，联系到神经结构和功能的HPA轴功能失调是中心主题，许多研究将重点放在与抑郁有关的慢性应激以及慢性应激的发展特点和神经生物学机制上。

（三）慢性应激与抑郁于现代的研究意义

慢性应激是導致抑郁的一个重要原因，抑郁是当代特别值得关注的一个研究课题。抑郁症在现今生活中扮演了一个不容忽视的角色。不同程度的焦虑与抑郁困扰着不同年龄层的各种人群，并造成了不同程度的后果。尤其当今社会，发展速度越来越快，经济加速增长，生活节奏变快，压力也越来越大，涉及各个方面，各个层次，工作，生活，青少年学习，一系列应激事件接踵而至，持续时间长。慢性应激可引起的身体内物质的改变，大脑的改变在很多相关研究中已有呈现，这是一个值得我们再三关注的有价值的课题。

二、慢性应激与神经再生

慢性应激能有效抑制成人神经发生，这可能是由于增加的糖皮质激素释放而导致。有研究发现增加脑部水平的5-羟色胺能增强齿状回脑神经发生的基础率，同时表示应激诱导的齿状回脑神经发生的减少是抑郁发作中的一个重要的因素，而增加5-羟色胺神经传递能部分通过增加齿状脑回神经发生起作用，从而促进从抑郁症恢复。也有研究表明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的刺激和高水平的糖皮质激素会降低了大鼠脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，以及啮齿动物海马的神经发生。

有大量证据表明，慢性压力和神经元易损性是导致与年龄相关的病理学相关的事件，如阿尔茨海默病。为了应对持续的压力。大脑经历了一系列复杂的细胞和分子变化，导致适应不良的重塑，这种改变以诸如学习和记忆障碍的方式呈现。慢性应激过程中神经元的变化，NMDA受体（NMDAR）介导的Ca2+内流是突触可塑性和学习记忆的主要细胞机制，并且可能通过Ca2+钙调蛋白依赖性腺苷酸环化酶（AC）和神经元一氧化氮合酶（一氧化氮合酶）影响环状AMP（cAMP）/环状GMP（cGMP）nNOS）相关乌苷酸环化酶（GC）。有研究发现慢性应激损害小鼠的海马依赖性认知功能和神经可塑性。随后的研究支持慢性应激影响海马突触NMDAR依赖性nNOS和CaMKII产生的意识形态，从而导致神经元PDE2活性增强。这种增强的PDE2活性加速了cAMP/cGMP向腺苷和乌苷的代谢，导致学习和记忆过程的整体损害。选择性PDE2抑制剂Bay 60-7550通过增强cAMP/PKA和/或cGMP/PKG的形成改善认知缺陷和海马树突状结构改变，导致转录因子和突触相关蛋白表达的下游增加。压力激素可通过其对可塑性相关蛋白和神经营养因子如c-fos，Egr-1，Arc和BDNF的功能和表达的有害影响来影响神经元的发芽和生长。暴露于压力会降低海马中的BDNF表达。然而，并非所有的可塑性相关蛋白对所有应激刺激都具有相同的响应。

同样许多研究表明慢性应激诱导下的抑郁导致海马体积减少：然而，这些研究结果并不是一致的。在所有这些情况下，已经表明这可能与HPA功能障碍和增加的海马中的糖皮质激素浓度有关，导致神经元变性。最近的证据表明这些变化可能是可逆的，抑郁症的神经发生假说的支持者认为这些体积变化可能是由于新细胞生产速率的变化。研究表明影响神经元分化的基因因素可能会导致慢性疼痛感的增加，通过延长脊髓神经元的不成熟和兴奋期来实现。这些新神经元的产生和成熟与痛觉行为的时间历程和调制有关，并且短暂地模仿了在基因改造动物模型中出现的慢性疼痛的细胞和行为条件。这表明，在脊髓背角的任何时候出现的不成熟的神经元数目，都是对痛感敏感的调节。而这些神经元在正常和受伤状态之间的波动，是对痛感敏感的动态调节剂。