王世鹏,洪亚钊,卢飞磊,王晓庆,徐 博，侯宇川，王春喜

(吉林大学第一医院 泌尿外科，吉林长春 130021)

随着中草药及其制剂的广泛而大量、频繁应用，由其引发的毒副反应问题也逐渐被人们所认识。国内外研究者认为中草药的主要是有毒性成分为马兜铃酸(aristolochic acids，AA)，AA不仅可导致马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)，而且还可以导致基因突变，进而引发上尿路上皮癌(upper track urothelial carcinoma，UTUC)[1-2]。而最近有文章表明台湾及部分亚洲地区含马兜铃酸的草药和制剂，是导致亚洲肝癌的重要原因之一[3]。早在2002年国际癌症研究中心将含AA的中草药列为I类致癌物[4]。国内有不少学者指出中国人的UTUC与AA相关的药物应用不无关系[5-6]。为提高对AAN合并UTUC临床预后的认识，本研究选取我院自2010 年 1 月至 2017 年 1月收治的 42例AAN合并UTUC患者作为研究对象，将其与同期238例非AAN合并UTUC患者进行研究，比较其预后报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料AAN合并UTUC患者(AAN组)：选取吉林大学第一医院 2010年1月至 2017年1月诊治的AAN合并 UTUC 共42例作为研究对象，其中男性24例，女性18例，年龄52～81岁，平均 61.9岁。肾功能不全代偿期：肌酐133～177 μmol/L共8例；肾功能不全失代偿期：肌酐177～442 μmol/L 23例；肾功能衰竭期：肌酐442～707 μmol/L共6例；尿毒症期：肌酐大于707 μmol/L 5例，规律透析者14例；肾盂癌23例，输尿管癌19例；术前伴同侧肾积水23例。所有患者既往于肾病内科通过病史、活检等诊断为AAN，均符合以下AAN的诊断标准：①有长期间断服用含马兜铃酸药物史；②临床及实验室表现符合慢性肾小管间质疾病；③肾穿刺活检病理证实主要病变为寡细胞性间质性纤维化；④除外其他因素所致的慢性肾衰竭[7]。入院后因UTUC行腹腔镜或开放肾及输尿管全长、膀胱袖状切除。术后即刻给予单次丝裂霉素20 mg膀胱灌注。 非AAN伴UTUC患者(非AAN组)：连续选取上选取同期无AAN合并UTUC患者临床资料作为对照组，共238例，其中男142例，女96例，年龄32～79岁，平均67.2岁，其中血肌酐40～133 μmol/L 202例；肾功能不全代偿期：血肌酐133～177 μmol/L共36例，均否认服用含马兜铃酸药物史；肾盂癌112例，输尿管癌126例；术前伴同侧肾积水156例。手术方式为腹腔镜或开放肾及输尿管全长、膀胱袖状切除。术后即刻行单次丝裂霉素20 mg膀胱灌注。

1.2随访对患者术后前3年每3个月进行一次随访，接着2年每半年随访一次，此后每年进行一次随访。随访包括体检、血细胞比容测定，血清肌酐测定、尿脱落细胞学检查、胸部、腹部和骨盆CT以及膀胱镜检查。必要时进行骨扫描、胸部腹部磁共振成像检查。

2 结 果

两组患者在年龄、性别、肿瘤部位、合并同侧肾积水，肿瘤病理分期及分级的比较中无明显差异(表1)。在术中、术后相关数据中，AAN组平均手术时间(142.3.3±26.4) min，非AAN组平均手术时间(146.0±32.5) min，但二者之间差异无统计学意义(P>0.05)。AAN组术中估计出血量(207.8±78.3) mL，非AAN合并组估计出血量(194.5±90) mL，二者差异无统计学意义(P>0.05，表1)。术后主要并发症为发热、出血、切口感染、深静脉血栓形成和淋巴瘘。AAN组并发症发生率37%，非ANN组发生率31%，组间差异无统计学意义(P=0.31)。

表1 两组患者术前及术中资料比较 例(%)

术后随访3～72个月，所有患者均无穿刺道或切口种植转移。AAN组死亡22例，总生存率为47.6%；非AAN组死亡78例，总生存率为67.2%，二者之间差异有统计学意义(P=0.014，图1)。其中AAN组有10例死于尿路上皮癌，其疾病特异性生存率76.2%，非AAN组有35例死于尿路上皮癌，其疾病特异性生存率85.3%，二者之间差异无统计学意义(P=0.091，图2)。其中AAN组25例复发，14例膀胱复发，6例对侧复发，5例局部复发。非AAN组84例复发，其中47膀胱复发，12例对侧复发，25例局部复发。两组无瘤复发生存率分别为40.5%、64.7%，组间差异有统计学意义(P=0.001，图3)。

图1 两组总生存率的比较

图2 两组疾病特异生存率

图3 两组无瘤复发生存率的比较

3 讨 论

目前对AA导致尿路上皮癌的致病机制尚不完全清晰，但大量的动物试验及临床研究均可证实AA的致癌性[5,8-9]。目前主要认为AA在人体的代谢产物马兜铃内酰胺与人体DNA的A、G碱基形成AA—DNA加合物，后者具有抑制全基因组核苷酸切割修复的作用[10]，从而引发原癌基因激活以及抑癌基因失活，最终导致尿路上皮癌的发生。

因AA可导致上尿路上皮癌，所以当AAN 患者出现血尿、尿道出血或膀胱刺激症状时，应积极排查伴发UTUC的可能。对于高度怀疑发生UTUC的AAN患者，需细致而全面的定期复查，并积极行膀胱镜检查术。即使膀胱镜下未见肿瘤，仍应认真观察输尿管开口有无喷出血尿，有条件者可在CT尿路造影或膀胱镜下行输尿管逆行插管造影检查，如视野中出现肾盂及输尿管有充盈缺损则高度怀疑有肿瘤生长；对于那些早期患者，其病变处于早期、充盈缺损不典型，则可于麻醉下行输尿管镜或输尿管软镜检查，对可疑的黏膜病变进行活检以明确诊断，避免漏诊误诊。

患侧肾、输尿管全长及膀胱袖状切除是临床治疗UTUC的金标准[11]。对于AAN伴UTUC患者治疗中多采用根治性切除手术后进行预防性辅助化疗，即运用表阿霉素、丝裂霉素等进行预防性膀胱灌注治疗。对全身状态较差患者应权衡利弊，选取较为适合患者的治疗方案。但也有研究者对关于预防性膀胱灌注疗法防止术后膀胱复发的研究显示，膀胱灌注组20.5%的患者发生膀胱复发，未接受膀胱灌注组为36.7%，其提出不能证明膀胱灌注疗法对AA相关膀胱尿路上皮癌复发的疗效[12]。

AA导致的UTUC患者具有独特的发病特征。多个研究对AA相关和非AA相关的UTUC进行比较发现，AA相关UTUC的膀胱及对侧无复发生存时间缩短。在我们的回顾性研究中也得出相同结论：AAN组与非AAN组两组无瘤复发生存率分别为40.5%、64.7%，两组无瘤复发生存率差异存在统计学意义。其中AAN组14例膀胱复发，6例对侧复发，5例局部复发。非AAN组47例膀胱复发，12例对侧复发，25例局部复发，前者对侧上尿路上皮及膀胱更易复发，证实AA所致UTUC具有多中心发病的特点，AA所致UTUC具有对侧上尿路上皮癌与膀胱癌易复发。NORTIER等[13]对39 例AAN终末期肾衰的患者行预防性行对侧肾输尿管切除术，术后病理发现 18 例患者有尿路上皮细胞癌，19例有程度不等的不典型增生，只有2例患者未见异常。因此，鉴于ANN合并UTUC患者具有多中心发病或易复发特点，在行单侧根治性手术前或随访中，需充分利用影像学、细胞学及膀胱镜检查判定是否肿瘤膀胱复发或对侧复发。ZHONG等[14]研究发现AA暴露对UTUC的影响似乎是持续的，即使停止AA暴露，也不会影响UTUC在疾病进展和预后,因此不推荐AAN合并UTUC患者行保留肾单位手术。

本研究发现，AAN组总生存率为47.6%；非AAN组总生存率为67.2%，二者总生存率之间差异有统计学意义(P=0.014)，AAN组患者总体生存率低于非AAN组。多个研究已明确证实马兜铃酸服用史与马兜铃酸肾病及肾功能恶化相关，由于AA的致癌性和肾毒性，很多AA-UTUC患者伴随严重的肾功能不全，在我们的回顾性研究中，AAN组中肾功能不全代偿期共8例；肾功能不全失代偿期 23例；肾功能衰竭期共6例；尿毒症期5例，规律透析者14例；非AAN组肾功能不全仅有36例。而在研究中，AAN组与非AAN组疾病特异性生存率之间差异无统计学意义，但 AAN组患者死于心脑血管意外及其他非肿瘤相关疾病较多，这与其肾功能不全、维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治疗不无关系。有研究报道 MHD 治疗中出现心脑血管疾病致死率为正常人群的 10～20 倍[15]，与正常人群相比，MHD 患者的缺血性及出血性脑卒中的风险均增加 4～10 倍[16]。MHD 患者淋巴细胞功能低下，中分子毒素积聚，抑制中性粒细胞吞噬功能，增加各种感染发生的危险[17]。以上相关问题均导致AAN组患者死于心脑血管意外及其他非肿瘤相关疾病多于非AAN组。

总之，AAN伴UTUC组无瘤复发生存率明显低于非AAN伴UTUC组，进一步证实了AA可诱发UTUC，且肿瘤具有多中心发病特点，术后复发率高。此外，AAN合并UTUC患者死于心脑血管意外及其他非肿瘤相关疾病相对较多，两组疾病特异性生存率差异无统计学意义。鉴于含AA药物的广泛使用，教育及提高公众对AA药物意识对预防至关重要。需积极采取相应法律、法规来控制含AA，避免大剂量、长疗程服用，应积极做好AAN伴UTUC的一级预防，避免其对我们人体带来的损害。