刘振华，杨玉帛，鄢世兵，2，鲍一歌，魏 强

(1.四川大学华西医院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川成都 640041；2.四川省都江堰市医疗中心泌尿外科，四川都江堰 611830)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是发生于肾盂和输尿管移行上皮细胞的恶性肿瘤，治疗的金标准是患侧根治性肾输尿管切除(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖状切除[1]。即便接受了根治性手术，术后患者仍存在较高的复发和进展风险，如文献报道约有22%～47%者继发膀胱癌，对患者的预后造成一定威胁[1]。然而，UTUC存在明显的个体差异，如何根据对UTUC患者进行危险分层，成为近年来研究的热点之一。本文对四川大学华西医院收治的123例UTUC患者的临床资料进行回顾性研究，探讨影响患者预后的围手术期预测因素。

1 资料与方法

1.1一般资料纳入对象共123例。其中男76例，女47例；年龄44～86岁，中位年龄69岁；肿瘤单发于肾盂者70例，单发于输尿管39例、肾盂与输尿管同时存在病变者14例、合并膀胱癌者6例；术前存在贫血者51例；低白蛋白血症者47例；肾功能不全者18例；外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率≥3者66例；术后即刻膀胱灌注56例。

1.2治疗方法所有患者均行RNU + 膀胱袖状切除术，其中腹腔镜手术85例，开放手术38例。术后即刻灌注为手术后24 h内行膀胱灌注，具体方案为：吉西他滨50 mg与生理盐水配制成50 mL溶液，经尿管注入膀胱，保留30 min，期间需改变体位。肿瘤病理分期及分级分别参照2009临床分期(tumor node metastasis，TNM)系统和WHO 2004 分级法。

1.3主要结局指标贫血的判定标准为：男性血红蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L，女性Hb <110 g/L。低白蛋白血症判定标准为：血浆白蛋白<40 g/L，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)以3为临界值，分为NLR≥3和NLR<3两组。通过电话随访和门诊随访，统计的主要结局指标包括患者总生存率(overall survival，OS)以及无疾病生存率(disease free survival，DFS)。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件处理数据。对患者临床特征中连续型变量和分类变量分别采用t检验和独立样本四格表Fisher’s确切检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行假设检验。采用Cox比例风险模型进行多因素分析。上述检验结果均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

123例患者术后病理诊断均为尿路上皮癌，pT1者45例，pT≥2者78例，合并变异组织学类型(concomitant variant histology,CVH)者23例，存在脉管受侵(lymphovascular invasion，LVI)者23例，中位随访时间18个月(1～32个月)。

生存分析表明，贫血、低白蛋白血症、NLR、肿瘤部位、肿瘤级别、LVI、pT≥2、CVH及术后即刻膀胱灌注均与UTUC患者的总生存率(overall survival，OS)与无疾病生存率(disease free survival，DFS)存在相关性(P均<0.05，表1)。多因素分析显示，pT≥2(HR=15.183，95%CI1.958～117.740，P=0.009)、NLR(HR=3.021，95%CI1.356～6.731，P=0.007)和术后即刻膀胱灌注(HR=0.186，95%CI0.078～0.444，P<0.001)是影响UTUC患者术后OS的独立危险因素，LVI(HR=2.404，95%CI:1.257～4.599，P=0.008)与术后即刻膀胱灌注(HR=0.497，95%CI0.265～0.934，P=0.030)是影响UTUC患者DFS的独立危险因素(表2)。

表1 UTUC患者OS的围手术期预测因素的多因素分析

OS：总生存率；NLR:中性粒细胞/淋巴细胞比值；LVI:脉管受侵；pT:病理T分期；CVH:组织学变异。

表2 UTUC患者DFS的围手术期预测因素的多因素分析

DFS：无疾病生存率；NLR:中性粒细胞/淋巴细胞比值；LVI:脉管受侵；pT:病理T分期；CVH:组织学变异。

3 讨 论

虽然UTUC与膀胱癌均是发生于尿路上皮的恶性肿瘤，但UTUC在诊断明确时多已侵犯至肌层，且接受RNU后仍存在较高的肿瘤复发及转移风险，预后明显较膀胱癌差。近年来，较多研究着手于影响UTUC预后的各种因素，主要包括肿瘤因素(病理分期及分级)与患者因素(体能状态评分、吸烟史等)。研究表明，患者年龄、肿瘤分级、位置、T分期、生长方式、LVI以及合并有组织学变异等均是影响UTUC患者预后的因素[2]。上述影响因素几乎依赖于病理学检查，目前尚缺乏应用围手术期预测因素评估患者预后的大样本研究。

在本研究中，术前NLR≥3、pT≥2及术后未行即刻膀胱灌注是影响患者OS的独立危险因素，而LVI与术后即刻膀胱灌注是影响DFS的独立危险因素。NLR作为一种简单的炎性指标，已被证实是膀胱癌、肾癌等恶性肿瘤预后不良的危险因素[3-4]。目前认为肿瘤的发生及进展与免疫系统功能紊乱息息相关，T淋巴细胞在肿瘤免疫中发挥着重要作用，而高NLR则提示T淋巴细胞存在数量不足，表明患者抗肿瘤免疫功能受限[5]。这不仅是肿瘤发生的因素之一，也可能是肿瘤作用于机体的结果。

LVI与恶性肿瘤预后的关系存在较大争议。喻希等[6]研究表明，对于接受根治性膀胱切除术的膀胱癌患者，病理诊断存在LVI的患者预后更差，但多因素分析显示，LVI不能作为膀胱癌患者的独立预测因素。这可能由于标本染色、LVI的准确诊断及患者选择偏倚等因素所致。

鉴于UTUC在接受肾输尿管全切手术后的膀胱复发率很高，有学者主张患者在术后参照非肌层浸润性膀胱癌的模式，即刻在膀胱内灌注化疗药物或卡介苗以预防肿瘤在膀胱内复发。对于接受保留肾单位手术的UTUC患者而言，其复发率可高达70%[7]，利用辅助手段降低肿瘤复发率确有必要。ABOUMARZOUK等[8]2013年报道，19名UTUC患者在接受激光肿瘤切除术后即刻灌注丝裂霉素C，随访2年无肿瘤生存率为65%。不过，目前因为临床证据尚不充分，关于UTUC患者尤其是接受肾输尿管全切手术的患者是否均应术后即刻行膀胱内灌注还有争议。在本研究中也观察到接受术后即刻灌注的患者生存率上更优。

单因素分析显示，贫血与低白蛋白血症与UTUC患者的不良预后相关。贫血与低蛋白血症是恶性肿瘤患者中最为常见且最难纠正的并发疾病之一。恶性患者出现贫血的原因很多，大致可分为肿瘤自身引起的维生素B12和铁缺乏，以及肿瘤治疗造成的促红细胞生成素的降低[9]。CHEN等[10]2017年报道，膀胱癌患者中存在贫血者的无复发生存率和总体生存率更低。LUO等[11]2017年发表的系统评价也报道，尿路上皮癌患者中存在围手术期贫血者的肿瘤特异生存率更低。

笔者[12]曾于2015年报道了四川大学华西医院795例UTUC患者预后与CVH的关系。CVH是影响OS、DFS和肿瘤特异性生存率(cancer specific survival，CSS)的独立危险因素。本次对123例UTUC患者进行研究，单因素分析证实CVH与患者DFS存在相关性，但CVH与OS及多因素分析并没有得出CVH与预后的阳性结果，可能原因就是本研究纳入样本量相对较小，存在一定的选择偏倚。

关于肿瘤部位是否与UTUC预后相关的问题之前有一定争议。ZIGEUNER等[13]报道输尿管肿瘤更容易发生膀胱复发。PARK等[14]报道pT3期的输尿管肿瘤比肾盂肿瘤预后更差，提示肾实质组织对肿瘤扩散可能有一定的保护作用。在我们的研究中，单因素分析确认了肿瘤位置对于预后的影响，肿瘤单发于肾盂或输尿管者，其预后都较同时发生两个部位的肿瘤更好，但单发于肾盂与单发于输尿管的两组患者之间，预后不存在统计学差异。国外亦有研究表明，UTUC的肿瘤发生部位与预后无关[15]。

总之，本研究通过单中心回顾性分析，肿瘤部位、肿瘤级别、LVI、pT≥2、CVH、术前外周血NLR、术后即刻膀胱灌注、贫血、低白蛋白血症均与UTUC患者的OS及DFS存在相关性(P均<0.05)。进一步行多因素分析，pT≥2、NLR≥3和术后未行即刻膀胱灌注是影响OS的独立危险因素，LVI与术后未行即刻膀胱灌注是影响DFS的独立危险因素。