陈慕媛，李辉标，唐洪梅，丘振文，李得堂，蔡庆群

(广州中医药大学第一附属医院，广州 510405)

慢性胆囊炎(chronic cholecystitis)是常见的消化系统疾病之一，多由结石刺激、细菌感染、胆囊动力学异常和急性胆囊炎迁延等导致的胆囊慢性炎症性改变或功能障碍。目前西医多采用利胆剂治疗或预防性胆囊切除；对有疼痛及炎症者，给予解痉止痛剂与抗感染药治疗[1]。

慢性胆囊炎的中医病机以“湿、热”实证为主，方药以祛邪为主，清热利湿、疏肝利胆、行气活血等；反复发作者可见脾虚、阴虚虚证，方药以扶正为主，健脾益气、养阴柔肝等[2]。疏肝利胆汤出自《卜用方》，由柴胡12 g、白芍20 g、枳壳10 g、木香10 g、延胡索10 g、川楝子15 g、茵陈30 g、大黄6 g、金钱草30 g、麦芽30 g和甘草6 g组成；其具有疏肝利胆、理气除湿的功效，用于肝胆气滞、湿热蕴结。药理研究表明，疏肝利胆汤可增加大鼠的胆汁流量、改善高脂血症大鼠脂质代谢、降低家兔胆汁胆固醇含量并减少胆囊结石发生[3-5]。本研究应用循证医学的研究方法进行评价，为临床决策提供科学依据。

1 研究方法

1.1检索方法 检索以下数据库的文献：中国期刊全文数据库(CNKI)，万方数据库(Wanfang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)、PubMed、Embase；检索时间均从各数据库建库起至2017年5月20日。采用主题词检索，中文检索式为“疏肝利胆汤”并“胆囊炎”；英文检索词为“Shugan Lidan Decoction”和“cholecystis”。

1.2纳入标准 研究类型：随机对照文献(randomized control trials，RCT)。

研究对象：纳入病人必须为慢性胆囊炎患者，诊断标准参照中华消化病杂志编辑委员会《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见》[1]和中华中医药学会脾胃病分会《胆囊炎中医诊疗专家共识意见》[2]。

干预措施：对照组用西药治疗方案；治疗组用疏肝利胆汤加减，可联合对照组的治疗方案。

结局指标：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中关于“中药新药治疗慢性胆道感染、胆石病的临床研究指导原则”评价临床疗效。主要结局指标为临床有效率，次要结局指标为症状改善、复发率和不良反应情况。

1.3排除标准 结局指标不符合要求的文献；重复发表的文献；资料无法提取或存在其他较混乱标志的文献；样本量<25的文献。

1.4文献筛选和质量评价 由2位评价者按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1.0评价标准条目和工具，对文献的质量独立进行评估并交叉核对，提取资料内容包括第一作者姓名、发表时间、病例数、研究设计类型、干预措施、疗程和结局指标等。对纳入文献从随机分配方案的产生、分配方案的隐藏、对患者和医生实施盲法、对结果评价实施盲法、结果数据的完整性、无选择性报告结果和无其他偏倚来源7个方面进行质量评价。

1.5数据整理与分析 采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件对纳入文献的数据进行Meta分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)作为疗效指标分析统计量，计量资料采用加权均数(SMD)，并给出95%CI。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检测，若各研究间有同质性(P>0.05或I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若研究间存在异质性(P<0.05或I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。绘制漏斗图，观察所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究的一般特征 初步检索得到221篇相关文献，经逐层筛选后，最终纳入7个随机对照试验，共900例患者，其中试验组为疏肝利胆汤加减，共450例，对照组为西药，共450例。最小样本量32例，最大样本量90例。文献特征见表1。

表1纳入研究的一般特征

Tab.1 Characteristics of the included studies

研究样本量试验组/对照组干预措施 试验组对照组 疗程/d主要观察指标王荣贵[7]201482/82疏肝利胆汤加减50%硫酸镁溶液po+甲硝唑iv+头孢哌酮舒巴坦钠iv14临床疗效,不良反应饶其镗等[8]201560/60疏肝利胆汤加减50%硫磺镁溶液po+头孢唑林钠iv+甲硝唑iv45临床疗效,不良反应王锐[9]201482/82疏肝利胆汤加减50%硫磺镁溶液po+头孢唑林钠iv+甲硝唑iv42临床疗效,不良反应宋国平[10]200740/40疏肝利胆汤加减50%硫酸镁溶液po+阿莫西林胶囊po45临床疗效,疼痛积分肖保增[11]201590/90疏肝利胆汤加减熊去氧胆酸胶囊po+头孢他啶iv+山莨菪碱iv20临床疗效,复发率县锦春[12]201264/64疏肝利胆汤加减+对照头孢三嗪iv+甲硝唑iv7临床疗效、症状缓解时间王良军[13]201132/32疏肝利胆汤加减+对照左氧氟沙星胶囊po+甲硝唑片po10临床疗效,不良反应

2.2纳入研究质量评价 纳入的7项研究[7-13]均提及随机分组，均指出进行了组间基线比较，且报告基线相似度良好。有2项研究报道采取随机分组方法，分别为随机数字表法[9]和抛硬币随机法[8]；仅有1项研究[8]报道脱落病例和退出病例，其余研究均无报道失访情况。所有研究均未描述分配隐藏方法，未提及盲法实施，未提及受试者依从性分析和无意向性分析，资金来源及其他未知偏倚均不清楚。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床有效率 7项研究[7-13]均报道了2组治疗慢性胆囊炎的临床有效率情况。各研究间统计无异质性(P=0.94，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组治疗慢性胆囊炎的总有效率为对照组的4.62倍，差异有统计学意义[OR=4.62，95%CI(3.00，7.12)，P<0.000 01]，见图1。

图1临床疗效的Meta分析

Fig.1 Meta analysis of clinical total effective rate

2.3.2症状缓解时间 2项研究[10，12]报道了慢性胆囊炎临床症状的缓解情况，数据显示，试验组在缓解右肋疼痛、恶心呕吐和上腹部压痛等症状方面优于对照组，组间差异具有统计学意义。

2.3.3复发率 1项研究[11]报道了慢性胆囊炎的复发率，数据显示试验组慢性胆囊炎复发率明显低于对照组，组间比较差异具有统计学意义。

2.3.4不良反应 4项研究[7-9，13]报道了不良反应情况，3项研究未出现不良反应，1项研究[13]报道试验组和对照组各出现1例肾功能异常，给予相应治疗后均恢复正常范围。

2.3.5敏感性分析 基于疏肝利胆汤加减对比单用西药治疗慢性胆囊炎的临床疗效，逐一排除某项研究重新进行统计分析，与未排除前的结果比较，差异无统计学意义，说明疏肝利胆汤加减对比单用西药治疗慢性胆囊炎的临床疗效的Meta分析结果稳定性良好。

2.3.6发表偏倚分析 以纳入各项研究的OR值为横坐标、log (OR)的倒数为纵坐标，对临床有效率进行漏斗图分析。结果显示，倒漏斗图不对称，说明纳入研究可能存在发表偏倚，见图2。

图2纳入研究的有效率漏斗图

Fig.2 Funnel plot of included studies

3 讨论

韩璐等[14]总结了近30年相关临床研究文献，发现胆囊炎有26种中医证型，主要证型包括肝胆湿热证(23.86%)，肝郁气滞证(15.34%)，肝郁脾虚证(8.52%)，肝阴不足证(6.25%)，脾胃气虚证(5.11%)，气滞血瘀证(5.11%)，肝胆郁滞证(3.98%)，胆火郁结证(3.41%)和湿热内蕴证(2.84%)。对肝胆湿热证以清热利湿、利胆通腑为治疗原则，临床以大柴胡汤、龙胆泻肝汤为主要方药，根据病情随证加减[2]，常用中成药包括消炎利胆片[2]、消炎利胆颗粒[15]、利胆片[2]、胆宁片[16]、胆舒胶囊[17]和舒胆片[18]等。

研究发现，慢性胆囊炎患者与胆管动力障碍、胆汁成分改变有密切关系，疾病程度与患者血清TNF-α及LEP水平有关[19-20]。莫湘等[21]应用疏肝利胆清热方治疗慢性胆囊炎，治疗后患者血清中TNF-α及LEP水平较治疗前有显著降低，说明疏肝利胆清热方可通过降低患者血清的促炎因子水平，起治疗慢性胆囊炎作用。

本文纳入有关疏肝利胆汤加减对比单用西药治疗慢性胆囊炎的临床研究文献7篇，均为RCT研究。分析结果显示，疏肝利胆汤加减治疗慢性胆囊炎的临床疗效优于对照组，试验组临床有效率为对照组的4.62倍；试验组改善临床症状与减少复发率的效果优于对照组。2组不良反应发生率差异无统计学意义，为疏肝利胆汤加减对比单用西药治疗慢性胆囊炎提供了临床使用依据。

但本研究存在不足之处，主要表现为：①纳入数量偏少，质量偏低；②只有2项研究报道了随机方法，均无研究描述分配隐匿方案及盲法实施方案，可能存在实施偏倚；③只有1项报道脱落病例和退出病例，可能带来选择性偏倚；④纳入的研究病程、疗程时间长短不一，对照组用药存在差异，存在一定的临床异质性。⑤漏斗图分析说明本研究存在发表性偏倚。

综上所述，疏肝利胆汤加减治疗慢性胆囊炎临床疗效优于西药对照组，系统评价具有一定的参考价值，为其临床治疗慢性胆囊炎提供了依据。为提供更为确凿的证据，在今后需更多设计严格、高质量、大样本、规范化的随机对照试验作进一步验证。