李伟伟，冯慧远，田昭涛，刘瑞瑞，崔云亮

脓血症患者常表现为凝血功能紊乱和全身炎症反应，严重者可导致全身多脏器功能衰竭。凝血系统的激活常常是机体对抗感染的自我防护机制，脓血症常常伴随着凝血系统的失衡。脓血症导致患者酸中毒，内皮损伤、血液淤滞等会激活血小板、凝血因子以及纤溶系统，从而导致不同程度的凝血功能异常［1］。因此，早期识别患者的凝血状态和炎症反应的程度对于降低脓血症的病死率至关重要。在临床工作中，常规的凝血检测只能反映出凝血的异常，并不能反映脓血症导致的凝血紊乱，无法识别脓血症早期的高凝或者低凝状态。血栓弹力图（thrombelastograph，TEG）较传统凝血功能检测可以早期发现脓血症的凝血紊乱［2，3］，但 TEG 在评估脓血症患者多器官功能障碍程度及预后的研究较少。笔者联合监测脓血症患者炎症指标与凝血功能，旨在评价其对脓血症的预后诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料2016年3月—2018年1月收治于原济南军区总医院ICU的患者72例，均符合脓血症入住ICU的标准，根据脓血症治疗指南［4］，所有患者接受了标准的治疗。入院后第一天均给予血栓弹力图、凝血功能、炎症指标和内毒素等检测。根据患者的呼吸、凝血、肝脏、循环、神经和肾脏等功能对患者的病情进行序贯器官衰竭估计 （SOFA）评分。每个脏器功能无异常记为0分，最差为4分，总分为24分。入选标准：脓血症诊断标准依据2016年美国危重病医学会、欧洲重症监护学会及外科感染学会制定的标准［5］。排除标准为口服抗凝药或者有血液学疾病者，慢性肝肾功能不全患者，急性心脑血管疾病患者。

1.2 研究方法血栓弹力图检测采用美国Haemoscope公司5000检测仪及其相应的检测试剂。检测指标为凝血时间（R值，反应凝血因子情况），血块生成时间（K值，反应纤维蛋白原的功能和水平），血块生成率 （α角）、血块强度值（MA值，反应血小板功能）和凝血综合指数（CI值，CI低于－3，为低凝状态，CI高于3，为高凝状态）。根据TEG结果的CI值将纳入的患者分为正常组 （－3≤CI≤+3）、低凝组（CI＜－3）和高凝组（CI＞+3）。

1.3 统计学处理采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析的方法。计数资料以频数表示，组间比较采用卡方检验。两变量相关性分析采用Spearman秩相关方法。凝血状态与脓血症预后采用Kaplan-Meier生存分析，并绘制生存曲线。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料72例患者符合入组标准。根据血栓弹力图分为3组，3组患者在年龄、性别、SOFA评分、感染类型和致病菌方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。腹膜炎和肺炎是最常见的感染源。革兰阴性杆菌是导致脓血症最常见的病菌。

2.2 血栓弹力图结果凝血正常组患者，血栓弹力图结果提示R值、K值、α角、MA值在观察期内都在正常值范围以内。低凝组患者，R值和K值都明显延长，α角和MA值明显缩短。高凝组患者，R值和K值明显缩短，而α角和MA值则明显延长。

2.3 三组患者炎症指标表达低凝组患者血小板计数明显低于正常组和高凝组（P＜0.05），低凝组患者降钙素原（PCT）及内毒素水平明显高于正常组和高凝组（P＜0.05），高凝组患者D－二聚体明显高于其他两组。三组患者WBC、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、国际标准化比值（INR）和C反应蛋白（CRP）的水平差异无统计学意义。见表1。

表 1 3组患者炎症指标的表达（±s）

表 1 3组患者炎症指标的表达（±s）

注：与正常组比较，＊P＜0.05；与高凝组比较，＃P＜0.05。

炎症指标 正常组 低凝组 高凝组WBC（×109/L） 12.46±3.26 13.25±4.52 14.39±4.73血小板（×109/L） 125.73±26.32 81.24±16.80＃＊ 426.84±38.2＊D－二聚体（μg/ml） 0.2±0.01 0.5±0.20 5.41±0.81＊PT（s） 16.37±4.62 15.32±4.06 10.57±3.24＊FIB（g/L） 4.3±1.40 3.7±0.80 4.1±0.70 INR 1.2±0.30 1.5±0.40 1.1±0.20 CRP（mg/L） 42.63±8.40 51.84±8.67 46.27±7.80 PCT（μg/L） 0.82±0.11 5.61±0.62＃＊ 2.20±0.74＊内毒素 0.23±0.04 0.44±0.09＃＊ 0.31±0.07＊

2.4 各组TEG检测结果比较低凝组患者R值和K值明显高于正常组和高凝组（P＜0.05），而α角和MA值明显低于其他两组（P＜0.05）。高凝组患者R值和K值明显低于正常组和低凝组 （P＜0.05），α角和MA值明显高于其他两组（P＜0.05）。见表2。

2.5 脓血症患者SOFA评分与炎症指标及TEG检测结果的相关性脓血症患者SOFA评分与炎症指标PCT及血清内毒素水平明显正相关 （P＜0.05），与D－二聚体水平也呈明显正相关。SOFA评分与 R 值 （r=0.539，P=0.003）、K 值 （r=0.762，P＜0.001）呈明显正相关，与 α 角（r=－0.774，P=0.002）、MA 值（r=－0.803，P＜0.001）呈明显负相关。 见表 3。

表 2 三组患者血栓弹力图变量比较（±s）

表 2 三组患者血栓弹力图变量比较（±s）

组别 R值（min） K值（min） α 角（度） MA值（mm）正常组 4.9±0.8 2.5±1.7 63.4±4.3 63.4±5.8低凝组 12.3±3.6 5.4±2.6 42.1±10.6 37.3±5.7高凝组 3.2±2.4 0.8±0.1 80.5±12.4 88.6±14.2 P值 0.008 0.01 ＜0.001 0.02

表 3 脓血症患者SOFA评分与内毒素及凝血结果的相关性

2.6 Kaplan-Meier生存曲线分析应用Log Rank法比较正常组、低凝组和高凝组患者28 d生存曲线分布，结果显示，低凝组患者与正常凝血组及高凝组患者相比较，有较高的病死率（低凝组相比于正常凝血组，χ2=5.70.3，P=0.017；低凝组相比于高凝组，χ2=4.503，P=0.034）。 而正常组与高凝组患者病死率相比，差异无统计学意义（χ2=0.136，P=0.712）。

3 讨论

TEG是一种新型凝血检测模型，其通过对全血标本凝血因子、纤维蛋白酶、血小板以及纤维蛋白溶解进行全方位的评估，从而更好地反映体内凝血的发生发展过程［6］。

该研究表明，大部分的脓血症患者都存在凝血功能异常。根据血栓弹力图结果，笔者把患者分为正常凝血组、低凝组和高凝组。高凝组和低凝组的患者内毒素水平明显高于正常组患者，说明内毒素导致了脓血症患者的凝血异常。脓血症是由病菌引起的全身性感染，脓血症发生后，一方面炎性细胞、炎症因子大量释放，从而使细胞内线粒体、各种酶等出现功能紊乱，进而导致机体出现缺氧，代谢产物蓄积，出现各个脏器功能受损［7］。另一方面，脓血症使释放的大量趋化因子和炎症因子导致机体纤溶和凝血功能的紊乱，进一步导致血小板、凝血因子过度消耗而出现出血、栓塞或DIC。炎症因子和内毒素可以抑制内皮细胞分泌具有抗凝作用的血栓调节素，并可以诱导生成纤溶酶原激活抑制剂抑制纤溶作用［8］，失控的炎症反应和凝血功能过度激活加速凝血因子消耗，最终进展为低凝状态。目前，常规的凝血检查如PT和APTT，其只能够反映凝血过程的部分阶段，对早期判断凝血异常的临床意义较小。

该研究结果表明，内毒素在凝血异常组即低凝组和高凝组患者中水平明显升高。在凝血正常组患者呈较低水平。另外，血小板计数的减少也与脓血症严重程度相关。血常规中血小板计数只能反映血小板的数量，并不能反映血小板的功能。血小板数量和质量的共同影响TEG指标中MA值，血小板数量减少和功能下降在TEG检测中表现为MA值降低。一项纳入了50例严重脓血症患者的前瞻性研究结果表明，TEG检测呈低凝状态的患者有更高的SOFA评分，并且是28 d病死率高的独立预测因子［9］。笔者通过TEG检测纳入了22例低凝状态的患者，结果也同样显示低凝状态的患者有更高的病死率。一项纳入了267例严重脓血症患者的多中心前瞻性研究分析了连续监测TEG和患者临床结局的关系。结果表明，连续观察了90 d后，有68例患者出现了出血，139例患者死亡。相比于正常组和高凝组，持续进展的低凝状态和患者的高病死率和高出血风险密切相关［10］。

TEG指标与SOFA评分显著相关，该研究结果表明，SOFA评分与R值、K值呈正相关，与MA值和α角呈负相关。较高的R值和K值以及较低的α角和MA值提示机体的凝血功能较差，病情越严重。所以TEG指标可以综合反映脓血症患者的病情程度，通过监测TEG可以更好地了解凝血因子与血小板的相互作用关系，从而更好地判断患者的预后。

PCT作为可以反映细菌感染的指标，对于判断脓血症的严重程度具有较高的灵敏度和特异性。Adamik等［11］的研究表明，凝血紊乱的脓血症患者，其内毒素水平较高，并且与预后不良密切相关。钟声健等［12］的研究表明，TEG监测参数R值和K值在脓血症 SOFA＜12分组低于非脓血症组，在SOFA≥12分组则高于非脓血症组；而α角，MA值和CI值在SOFA＜12分组均高于非脓血症组，在SOFA≥12分组则低于非脓血症组。这些结果说明TEG各指标可反映脓血症病程进展中的高凝和低凝状态改变，评价病情严重程度，指导临床风险评估。这和笔者的研究结果相似。

D－二聚体水平与脓血症患者病情严重程度及预后有关。有研究纳入了684例诊断为感染或脓血症的急诊患者，结果表明，高水平的D－二聚体和患者的28 d病死率密切相关［13］。但是该研究纳入的患者为感染和脓血症患者，与笔者研究纳入的患者不同。该研究中高凝组脓血症患者D－二聚体浓度较高，而低凝组脓血症患者D－二聚体为较低浓度。相比于高凝组的患者，低凝组患者预后较差。研究结果的差异，可能与脓血症患者的入选标准差异有关。

综上所述，TEG监测联合炎症指标及常规凝血实验对于评估脓血症患者凝血紊乱及疾病严重程度具有较高的价值，可以更好地指导临床病情的风险评估。但由于此研究为回顾性研究，纳入的病例数较少，存在一定的选择偏倚，而且未能连续监测凝血指标及TEG的动态变化，因此，需要大规模前瞻性研究进一步证实TEG在判断脓血症患者严重程度和预后方面的价值。