本期分享的是发表在New England Journal of Medicine（NEJM）上的关于卵巢癌腹腔热灌注化疗的文献［1］。卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤，其主要特点是多数患者就诊时已处于侵袭转移的晚期阶段，预后往往也非常差。目前，卵巢癌的治疗原则以手术治疗为主，早期行全面的分期手术，晚期行彻底的肿瘤细胞减灭术。对于经过评估，估测初次手术无法达到满意瘤体减灭效果的患者，则可选择3个疗程的新辅助化疗后，再行IDS。

1 背景

该文章入组的患者均为Ⅲ期卵巢癌患者，术前接受3个疗程的新辅助化疗（IV TC方案），再行中间型瘤体减灭术（interval debulking surgery，IDS），术后再辅以3个疗程的化疗（IV TC方案），满意瘤体减灭率达到98%。

卵巢癌化疗的给药途径有静脉或腹腔给药。目前。多个临床试验证实腹腔联合静脉的给药方式其疗效优于单纯静脉给药，如GOG114和GOG172、OV21试验等。2006年发表在NEJM上的GOG172试验证实静脉联合腹腔化疗较单纯静脉化疗，其总生存期（overall survival，OS）延长了16个月。2015年，JCO的一篇文献，更新分析了GOG114和GOG172两项随机对照研究：在随访了约10年左右的时间（GOG114随访13.8年；GOG172随访9.7年），证实静脉联合腹腔化疗组较静脉化疗组仍有明显的生存获益，且随着腹腔化疗疗程的增加，生存获益也逐渐增加。2018年发表在Annals Oncology杂志上的OV21试验证实，腹腔联合静脉化疗较静脉化疗组其9个月疾病进展率明显下降。虽然，腹腔化疗能延长患者的OS，但也有其劣势如不良反应增加、导管相关并发症发生率增加、给药不便等。因此，研究者也在不断地寻找新的方法。例如，在手术结束时给予腹腔化疗既能保留腹腔化疗的优势，又能明显减少其劣势（如导管相关并发症）。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是指在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗。本篇NEJM文献所用的方法就是在IDS中给予HIPEC。HIPEC的优势包括增加化疗药物的局部浓度、增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、诱导凋亡、抑制肿瘤血管生成以及热效应对肿瘤细胞的直接杀伤作用。其实，腹腔热灌注化疗最初主要是用于腹膜假黏液性瘤、结肠癌等，后来逐渐应用于卵巢癌等妇科肿瘤。国内在2017年也达成了妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗的专家共识。

2 研究设计

该文献的主要研究目的是在接受新辅助治疗的Ⅲ期卵巢癌患者中，探索IDS联合HIPEC与单纯IDS相比，是否会改善患者的预后。主要研究终点为无复发生存期（relapse-free survival，RFS），在意向性分析（intention-to-treat，ITT）集分析中，IDS联合HIPEC组为122例患者，单纯IDS组为123例患者；安全性分析中，IDS联合HIPEC组为118例患者，单纯性IDS组为122例患者。

3 统计设计

3.1 最小化分层随机将受试者以较高的概率分配至能够缩小组间差异的组别，以控制组间均衡分布

临床试验设计的四大原则是“随机、对照、盲法、重复”，研究者尤其需要注意随机分组方法的操作。此试验随机分组的时间点是在术中，当达到完全或理想的细胞减灭后，才随机给予HIPEC，但是在8个中心中，有两个中心的时间点是在术前，术前腹腔镜判断是否能达到完全或理想的细胞减灭。那么问题是，术前通过的判断并不能完全代表术中的情况，这种随机是否会导致这两个中心事先已经分组的患者完全切除率增高？可能一些本来达不到完全切除条件的患者，也入组而导致暴露在不必要的处理中，这是否涉及伦理学的问题呢？

此研究使用了最小化分层随机，分层因素包括：先前是否接受过手术（是或否）、切除部位涉及脏器数目（0～5和6～8）、之前接受手术的医院或中心。

最小化分层随机是指每增加1例新的受试者都计算一下各组影响因素分布的不均衡性，然后以不同的概率决定该受试者的组别，以保证影响因素分布的不均衡性达到最小。

最小化法确定新病例的分组时应兼顾以下3个方面：① 影响因素在各组间的差别；② 各治疗组已有病例数；③ 新病例分配到目标组的概率。

在随机化分组过程中，第1例受试者采用完全随机化分组，随后入组的受试者采用最小化法。组间不均衡性的大小一般采用全距或方差来衡量。例如表1中已入组的16例患者进行随机分组，之后每增加1例新的受试者都计算一下各组影响因素分布的不均衡性，然后以不同的概率决定该受试者的组别，注意避免任何入组错误影响后面的入组。

3.2 样本量

该研究的样本量是比较常规的计算，预期试验组和对照组的主要研究终点中位RFS分别是27个月和18个月，HR=0.67。在招募3年随访2年的情况下需要245例样本，达到事件数是192例。并在样本量达到一半时预设了期中分析，此期中分析的目的只是预估数据趋势，并不是基于中期分析结果做提前的优效终止或者劣效终止。正是出于期中分析的这个目的，所以研究者并没有在期中分析上过多地去消耗检验水准（Alpha=0.002），而是把更多的检验水准留在了最后的一次统计分析当中（图1）。

图 1 样本量计算Tab. 1 Sample calculation

3.3 分层分析有利于提高检验效能

ICH E9中明确规定分层随机虽然已经控制了可能对结局产生影响的因素在组间均衡分布，但仍要求在分析的时候做分层分析或调整。因为即使随机时设置了分层，在样本量较小的研究中也不能保证分层因素在组间完全均匀分布，如果在分析时不矫正，则会使误差项增大。此试验采用ITT集进行主要分析，对主要研究终点RFS以及次要研究终点OS均采用分层分析，最后得到的结果是在Ⅲ期上皮性卵巢癌患者中，手术联合HIPEC组比手术组获得了更长的RFS和OS。有分层因素时，建议临床研究者尽可能采用分层分析，能更好地减小误差项，提高检验效能。

4 结果

表2详细列出了两组患者的基本信息，其基本是一致的。两组患者满意瘤体减灭率均在98%以上。

中位RFS（图2）：IDS联合HIPEC组较单纯IDS组延长了3.5个月；中位OS（图3）：IDS联合HIPEC组较单纯IDS组延长了近12.0个月。

各亚组分析也提示IDS联合HIPEC组较单纯IDS获得了生存获益（图4）。

而在不良反应方面，两组差异无统计学意义（表3）。

表 2 两组患者的基线特征及手术相关信息Tab. 2 Demographic and baseline disease characteristics and surgery information

图 2 RFS曲线Fig. 2 Relapse-free survival curves

图 3 OS曲线Fig. 2 Overall survival curves

图 3 亚组分析图Fig. 3 Prespecified subgroup analysis of recurrence-free survival

表 3 安全性分析Tab. 3 Adverse events from randomization to 6 weeks after completion of last cycle of chemotherapy［n(%)］

5 讨论

该项研究的前期证据非常有限。之前第一项关于HIPEC的随机对照研究来源于希腊［2］，但该研究的质量却不高［3］：① 研究没有伦理备案和临床注册（一项极具侵袭性操作的前瞻性随机对照研究）。② 随机流程模糊不清。③ 没有按照正式流程（CONSORT）报告结果。④ 方案无主要研究终点定义，OS起点是从随机开始，诊断开始，还是手术开始？⑤ 样本量计算依据（纳入120例的依据），结论的得出有多大把握度不得而知。⑥ 研究的方法学和统计学语焉不详，非常简略。⑦ 文章结尾总结“patient outcomes in terms of survival and recurrence”，但全文没有任何有关PFS的数据。根据第一作者在其他场合报道过此临床试验的PFS，结果是两组差异无统计学意义（HIPEC组 vs 对照组为11.5个月vs 11.8个月）。问题是，没有差异的PFS是如何转化为OS巨大获益的？⑧ 没有展示两组术后系统治疗的数据，不排除两组差异来自后续的治疗。⑨ 对于一项Ⅲ期临床研究，无安全性（术后合并症和死亡率）相关内容。⑩ 对铂类耐药和敏感的亚组分析，不仅没有明确统计方法，铂类耐药的患者长期生存率超过70%，而既往报道这部分患者低于15%，是否铂类敏感的定义不同？

所以可能本研究才是第一个真正意义上的卵巢癌腹腔热灌注随机对照研究。

本研究无论PFS还是OS都显示HIPEC有显著获益，但腹腔热灌注化疗主要影响因素（铂类化疗药物大剂量使用、腹膜内的给药方式以及高温条件）对研究的影响并不明确。

其次，HIPEC表面上仅仅是手术时间（对照组3.2 h，HIPEC组5.7 h）以及住院时间（对照组8 d，HIPEC组10 d）的延长，在中国更会涉及经济学因素以及医疗资源分配的问题。此外，虽然HIPEC疗效好，但是会带来更多的结肠、回肠造口术，造成患者生活质量下降，尚需卫生经济学进一步评价。

再次，该项试验终点指标无论RFS（10.7个月 vs 14.2个月）还是OS（33.9个月vs 45.7个月）均比NEJM发表的最佳肿瘤细胞减灭术后对比腹腔内化疗和静脉化疗的研究结果差（PFS：18.3个月vs 23.8个月；OS：49.7个月vs 65.6个月），这提示以后的HIPEC试验设计应该关注适合的亚组人群，将只进行腹腔化疗就有很好预后的人群排除掉。

最后，这项研究是在肿瘤细胞减灭术背景下评论HIPEC，疗效很大程度上会受手术医师水平和中心级别的影响，如何推广到其他条件和中心，此项试验并未给出更多有用的信息。