谷 丰 杨巧宁 白瑞娜 郗瑞席 董国菊 李立志 史大卓

(1 中国中医科学院西苑医院心功能科,北京,100091; 2 中国中医科学院心血管病研究所,北京,100091)

《中国心血管病报告2016》中指出我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。据推算心血管病现患人数2.9亿,其中冠心病1 100万,高血压2.7亿。高血压是冠心病的独立危险因素,高血压可显著提高冠心病患者主要不良心脑血管终点事件的发生。目前冠心病长期预后的研究报道较多,而对于冠心病合并高血压的长期预后报道较少。本文提取了一项国际注册的临床研究(注册号:ChiCTR-OOC-14005552)中芪参益气滴丸治疗冠心病PCI术后合并高血压患者的临床数据,旨在评价芪参益气滴丸治疗冠心病介入术后合并高血压患者的临床预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年10月至2013年04月全国11个省市40家三级西医、中医或中西医综合医院收治的冠心病介入术后合并高血压的患者960例,按照是否使用芪参益气滴丸分为观察组(n=486)和对照组(n=474)。观察组中男333例,女153例;平均年龄(61.2±8.9)岁;单支病变202例,双支病变251例,三支病变33例;合并高血脂355例,糖尿病289例,脑卒中209例;吸烟者,饮酒者。对照组中男334例,女140例;平均年龄(60.27±9.93)岁;单支病变210例,双支病变235例,三支病变29例;合并高血脂356例,糖尿病320例,脑卒中206例,降压药物2组患者全部服用。2组患者基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[1]和2012年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发布的《非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南》[2]。

1.2.2 介入治疗成功标准 1)血管造影成功:成功的PCI使冠状动脉靶部位的管腔明显扩大,残余狭窄<50%,同时达到TIMI 3级血流;2)操作成功:指已达到造影成功的标准,同时住院期间无主要临床并发症(如死亡、心肌梗死、急诊冠状动脉旁路移植术)。

1.2.3 中医证型诊断标准 参照课题组前期发表的《血管重建术后冠心病相关证型辨证标准的研究》[3]。

1.3 纳入标准 1)首次介入治疗后的冠心病患者;2)经成功介入治疗,罪犯血管术后TIMI血流3级;3)18岁≤年龄≤90岁;4)既往有高血压病史者;5)中医辨证分型为气虚血瘀证者;6)患者自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)介入治疗失败者;2)合并严重瓣膜性心脏病或严重肝(肝功能衰竭)、肾(尿毒症)、造血系统、神经系统等原发性疾病及恶性肿瘤患者;3)心功能Ⅳ级(NYHA分级法)的心力衰竭或EF<35%或需持续机械辅助性治疗的患者;4)患者依从性较差,不易随访者;5)妊娠或准备妊娠妇女,哺乳期妇女;6)因精神、语言等因素而影响资料收集者;7)合并感染性或严重免疫系统疾病者。

1.5 脱落与剔除标准 1)已入组但未完成临床观察的病例,包括患者自行退出、失访、依从性差、夹杂症由医师令其退出。脱落病例如有药效数据,则以最后1次主要疗效指标结果转为最终结果进行统计分析。2)不应入组但已入组的患者,包括误纳、误诊、1次药未用和无任何检测记录者。剔除病例不作疗效统计分析。但至少接受1次治疗,且有至少1次安全记录者,应参加不良反应分析。

1.6 治疗方法 对照组:患者PCI治疗后，给予西医常规药物治疗(本研究无特殊规定)，包括抗缺血(硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI等)、抗血小板(阿司匹林合/或氯吡格雷)、抗凝(肝素或低分子肝素)、降压药及他汀类药物等;观察组患者,在上述治疗基础上,加服芪参益气滴丸(天士力制药集团股份有限公司,国药准字Z20030139,生产批号:100615),1袋/次,3次/d,连续服用6个月,或达临床事件的发生。2组患者均治疗6个月,随访6个月。

表1 12个月主要终点事件发生情况[例(%)]

注:与对照组比较,*P=0.023<0.05

表2 12个月次要终点事件发生情况[例(%)]

注:与对照组比较,*P=0.047<0.05

1.7 观察指标

1.7.1 主要疗效指标 主要终点事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建)、次要终点事件(心力衰竭、心律失常、ACS再住院、脑卒中)及复合终点事件,分别在纳入后1、2、3、4、5、6、12个月随访终点事件的发生情况。

1.7.2 次要疗效指标

1.7.2.1 血瘀证计分 观察2组患者入组时、治疗1、3、6、12个月时血瘀证计分情况。

1.7.2.2 生命质量 观察2组患者入组时、治疗后1、3、6、12个月时西雅图心绞痛量表情况。

1.7.2.3 血压 观察2组患者入组时、治疗后1、3、6、12个月时血压控制情况。

1.7.3 不良反应 主要观察出血事件和肝肾功能的变化。

2 结果

2.1 终点事件方面 随访期内,主要终点事件发生率方面,观察组为9.05%,对照组为14.34%,2组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),即观察组明显低于对照组;次要终点事件发生方面,观察组为11.52%,对照组为16.67%,2组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),即观察组明显低于对照组。见表1、表2。

2.2 2组生存分析比较 Kaplan-Meier生存函数估计显示,12个月内主要终点事件、次要终点事件发生方面,观察组与对照组的生存函数间,差异均有统计学意义(P<0.05),即观察组生存率明显高于对照组。见图1、图2。

图1 主要终点事件的生存分析

图2 次要终点事件的生存分析

2.3 2组血瘀证计分比较 在治疗1、3、6、12个月时,血瘀证计分均较入组时比较,差异有统计学意义(P<0.05);在治疗6、12个月时,血瘀证计分组间比较,观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 观察组与对照组血瘀证计分比较分)

注:与入组时比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表4 观察组与对照组西雅图心绞痛量表比较分)

注:与对照组比较,*P<0.05

2.4 2组西雅图心绞痛量表比较 2组在治疗1、3、6、12个月时,西雅图心绞痛量表各维度评分较入组时比较,差异均有统计学意义(P<0.05);与对照组比较,观察组在治疗1、3、6、12个月时,躯体受限程度方面,差异有统计学意义(P<0.05),即观察组明显高于对照组;2组在治疗1、3、12个月时,心绞痛发作情况方面组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),即观察组明显高于对照组;2组在治疗12个月时,疾病认知程度方面组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),即观察组明显高于对照组。见表4。

2.5 2组血压值比较 2组患者血压在入组时后及组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 观察组与对照组血压值比较

2.6 不良反应 本试验过程中未发生严重不良事件。观察组未出现与研究药物有关的不良事件及严重的出血事件。不良事件情况描述:观察组有25例记录发生不良事件,主要表现为恶心、呕吐、腹泻、胃脘部疼痛、咽痛、牙龈出血等;对照组有17例记录发生不良事件,包括胃脘部疼痛、牙龈出血等,2组间不良事件发生率差别无统计学意义(P=0.259)。

3 讨论

冠心病和高血压病为心血管系统中最常见的疾病,早在20世纪60年代,人们便认识到高血压作为冠心病的独立危险因素,同时也是冠心病常见的并发症之一,二者相互并发出现,相互影响[4]。诸多流行病学调查显示,冠心病患者常合并有多重心血管危险因素[5-6],其中高血压目前被认为是冠心病患者最重要的危险因素。一项涉及全球52个国家参与的INTERHEART病例对照研究显示[7],高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟是冠也病最主要危险因素,其中合并有高血压的患者最具发病及死亡危险。国内王薇等[8]在一项3253例住院冠心病患者合并多重危险因素的横断面现况调查中显示,约有58.8%的合并有>2种的心血管危险因素,其中高血压占76.4%。冠心病合并高血压的高发病率、高危险性使得近年来冠心病合并高血压人群越来越受到重视,临床研究显示控制高血压能够预防冠心病的发展,同时在正常血压范围内进一步控制血压能预防冠心病的发生[9]。因此本研究选取冠心病合并高血压患者作为目标人群,以观察该类人群的长远期预后。

芪参益气滴丸由黄芪、丹参、三七、降香组成,具有益气养血,活血化瘀的效果[10]。方中君药黄芪味甘,性微温,益气固表;臣药丹参味微苦,性微寒,养血安神,活血调经;佐药三七味甘,微苦,性温,具有活血化瘀止痛的功效;使药降香味辛,性温,有行气活血止痛之功。诸药合用,以达到温通心阳,益气通脉,活血止痛之功效[11]。现代药理学研究表明,芪参益气滴丸具有显著增加心肌收缩力,减少心肌纤维化,抑制心室重构[12],改善心肌能量代谢,抗血小板聚集[13],促进血管重生[14],抗炎[15],抑制心肌细胞凋亡[16]等作用。同时日益增多的临床研究亦显示出芪参益气滴丸在冠心病心绞痛[17]、心力衰竭[18]的临床疗效。基于芪参益气滴丸在心血管方面的显著治疗优势,本研究选取其作为治疗冠心病合并高血压的干预药物,以观察其治疗冠心病合并高血压的临床优势。

终点事件方面,本研究以终点事件为主要疗效指标,评价芪参益气滴丸治疗冠心病PCI术后合并高血压患者1年内的疗效和安全性的临床研究。结果发现,芪参益气滴丸联合西医常规治疗的观察组主要终点事件发生率为9.05%,较西医常规治疗对照组(14.34%)绝对降低了5.29%(P<0.05);观察组次要终点事件发生率为11.52%,较对照组(16.67%)绝对降低了5.15%(P<0.05)。在Min Goo Lee的研究[19]中,冠心病合并高血压患者接受西医常规干预的663例PCI后12个月主要终点事件发生率为22.9%,高于本研究西医常规干预对照组的14.34%的发生率;主要原因可能是:1)研究对象的人口学、疾病特征存在差异;2)本研究双联抗血小板干预至少1年,药物干预较规范;3)PCI技术的日益成熟,使因PCI技术原因导致的不良事件减少。

生命质量和血瘀证计分方面,在2组患者生命质量、血瘀证计分的比较中,本研究发现:观察组改善患者的生命质量和血瘀证计分情况优于对照组。

上述研究表明与西医常规干预比较,芪参益气滴丸改善了冠心病介入术后合并高血压患者的1年预后;但在血压控制方面,2组间未显示明显差异,可能与本研究患者入组时血压控制较理想,同时在随访过程中降压药物的规范使用有关。