曹婷婷， 张剑平， 任冰焱综述， 李在望审校

甲基丙二酸血症(Methylmalonic acidemia,MMA)是常见的先天性有机酸代谢缺陷性疾病。根据发病年龄将≤1岁定义为早发型;>1岁为晚发型。早发型较常见，病情呈进行性加重，病死率高，即便存活也可能留下重度神经系统损害[1]。晚发型较为少见，由于缺乏典型的临床表现，常常造成临床医师的误诊、漏诊，这导致相当一部分晚发型甲基丙二酸血症未得到及时合理的治疗。正因为如此，患者病情进一步发展、恶化，并最终导致不可逆的神经损害。晚发型甲基丙二酸血症导致的神经损害严重降低了患者的生活质量，给家庭及社会带来了沉重的负担。了解晚发型甲基丙二酸血症神经损害的各项表现，有利于临床医生发现诊断线索并及早做出正确诊断，这对改善患者预后、降低医疗费用、减轻社会医疗负担有着重要的意义。

1 晚发型甲基丙二酸血症神经损害的相关机制

甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传性疾病，因甲基丙二酰辅酶A变位酶或辅酶钴胺素(VitB12)缺陷，使得甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A代谢障碍，导致甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等异常代谢产物堆积，造成多系统损伤。根据甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷分为Mut 0型、Mut 1型。根据辅酶钴胺素(VitB12)代谢障碍可分为：CblA、CblB、CblC、CblD、CblF亚型。各亚型具有不同的编码基因、临床表现及疗效(见表1)。临床上，甲基丙二酸血症患者以CblC型居多，MMACHC为其致病基因。在MMACHC基因缺陷中，c.394 C > T(P.R132X)和c.482 G>A(P.R161Q)突变较常见于晚发型[2]。但也有文献指出c.394C>T(P.R132X)纯合突变与晚发型并无关联[3]。c.482G>A为错义突变，第161位精氨酸变成谷氨酰胺，MMACHC基因突变，CblC蛋白功能障碍，造成钴胺素代谢障碍，产生甲基丙二酸血症。

甲基丙二酸是琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂，甲基丙二酸的堆积，抑制琥珀酸脱氢酶的活性，导致琥珀酸无法转化为延胡索酸，三羧酸循环受阻，有氧氧化功能障碍，导致线粒体能量代谢障碍。同时，琥珀酸脱氢酶是连接氧化磷酸化和电子传递的枢纽之一。电子传递链又称为呼吸链，它包含4种酶复合体，其中，复合体Ⅱ是由琥珀酸脱氢酶和一种铁硫蛋白组成，琥珀酸脱氢酶活性降低，向氧传递电子的过程减弱，产生大量自由基，ATP合成减少，跨膜电势无法维持，进一步加重线粒体功能障碍[4]。

甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症是甲基丙二酸血症最常见的类型。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化下，接收甲基基团，生成甲硫氨酸，并进一步复甲基化为S-腺苷甲硫氨酸，参与体内广泛的甲基化反应。甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症中，甲硫氨酸合成酶障碍，导致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆积，S-腺苷甲硫氨酸减少，其值的缺乏与脱髓鞘病变相关[5]。髓鞘的作用是保护神经元并使神经冲动在神经元上传递，因此，髓鞘的脱失会影响神经冲动的传导，引发一系列的神经损害。

2 晚发型甲基丙二酸血症的神经损害临床表现

2.1 晚发型甲基丙二酸血症神经损害的表现 (1)认知障碍和精神障碍。晚发型患者可出现认知功能减退、精神错乱[6]。认知功能受损，新事物获取减少，进一步影响了学习记忆功能。患者在学龄期或成年期可表现出各种症状：学习或工作能力下降、社会退缩、神经精神障碍等。在学校或社会中，患者学习成绩或工作能力低于正常水平，容易产生自卑心理，认为自己各方面都不如人，因害怕别人看不起自己而不愿与人来往，缺乏与他人的交流，容易引发人际关系障碍。有研究指出，调查的5例晚发型患者都曾患抑郁症，但由于缺乏与外界沟通，并将之归因于性格内向，而错失治疗机会[7]。此外，患者还会出现双相情感障碍[8]，抑郁发作时临床表现可与抑郁症患者相似，躁狂发作时主要表现为兴奋、易怒、失眠、表达夸张、视觉幻觉等症状。这类患者往往因精神异常而就诊于精神科。在治疗过程中，患者的精神症状会逐渐好转，但其他脑损害症状会逐渐加重，难以用精神科知识加以解释，此时精神科医生应考虑精神障碍为继发症状。(2)言语障碍。Xianling Wang等人[9]发现1位女性患者出现言语障碍，肌内注射羟钴胺素后，症状有所改善。患者在语言理解或表达上障碍，将进一步影响其阅读和书写能力，从而无法保持正常的学习状态。(3)视觉损害。患者常以视觉损害症状为首发表现而就诊于眼科。研究者随访12例CblC型患者2～23 y(平均10 y)，8例(67%)有明显的黄斑病变，其他发现包括周围视网膜病变[8/12(67%)]，眼球震颤[8/12(67%)]，斜视[5/12(42%)]，视神经萎缩[6/12(50%)][6]。晚发型患者行眼底检查时，可发现异常。(4)运动障碍。主要表现为肌力降低，肌张力改变，共济失调。De Baulny HO[10]指出基底节病变，导致了运动障碍。黄艳军[11]报道过定位小脑损伤的案例，小脑神经元对代谢产物敏感，引起代谢性脑病，导致患者行走不稳、易跌倒。(5)癫痫、惊厥。癫痫发作可表现强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作及部分运动性发作等。研究者在大鼠脑室内注射一定量的甲基丙二酸，诱发癫痫，鱼油能改善Na+-K+ATP酶活性，延长强直阵挛发作的潜伏期，降低振幅[12]。(6)感觉障碍。该病易造成感觉神经系统损害，从而产生感觉减退或消失的症状。Powers JM发现患者四肢麻木，触觉、温度觉、痛觉减退[13]，也有患者出现位置觉、运动觉、震动觉减退[14]。(7)反射异常。Xianling Wang发现患者出现上肢腱反射活跃，下肢腱反射减退，双侧巴宾斯基症阳性[9]。但也有患者出现双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，双侧引出髌阵挛和踝阵挛[15]。病理反射是锥体束损害的确切指征，出现病理反射提示中枢神经系统受损。(8)姿势步态异常。主要表现为步态不稳，走路摇晃。王蓓[15]等人发现患者步态呈“剪刀样”，双侧痉挛性肌张力增高，行走费力。Liu YR[7]指出患者的步态并不是典型的痉挛性步态，认为周围神经病变导致了姿势步态的异常。

2.2 晚发型甲基丙二酸血症神经损害的辅助检查临床特点 头部磁共振成像和波谱分析、脑电图、肌电图、视觉测试等检查可以为晚发型甲基丙二酸血症的诊断提供线索，同时对判断病情轻重及演变提供一定的帮助，但均缺乏特异性，只能辅助诊断病情，血串联质谱及尿气相色谱质谱检查可确诊这一疾病，但此项检查并不是常规的检查项目。头部磁共振成像(MRI)可见基底节病变，脑、脊髓萎缩，出现脱髓鞘改变，脑室扩大，深层白质出现高信号，双侧小脑半球异常信号[16,17]。波谱分析(MRS)主要表现为n-乙酰氨基甲酸酯(NAA)降低，胆碱和乳酸峰值增加[9]。脑电图(EEG)显示中度或重度异常，弥漫性慢波，以δ波多见[18]。肌电图(EMG)表现为运动、感觉神经传导速度下降，波幅降低，运动神经传导潜伏期延长。视网膜电图表现为明视觉和暗视觉的减退或延迟，视觉诱发电位显示潜伏期延长。尿气相色谱质谱检测显示甲基丙二酸和甲基柠檬酸的含量明显增加，血串联质谱显示C3(丙酰肉碱)、C3/C0(游离肉碱)、C3/C2(乙酰肉碱)明显增加[19]。

表1 甲基丙二酸血症分型、临床表现及治疗效果

3 晚发型甲基丙二酸血症的常见神经系统并发症

晚发型甲基丙二酸血症患者除了症状、体征、检查等方面的异常外，还会产生一系列并发症，加重病情变化，降低治疗效果。在诊疗工作中，临床医生若能了解这种疾病发生、发展，进一步预料这些并发症发生的可能，加以防范与控制，可以减轻损害后果。

3.1 卒中 甲基丙二酸的堆积，可引起代谢性卒中[20]。临床上，甲基丙二酸血症常伴发高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸是公认的心脑血管的危险因素。有研究表明，血管并发症常见于血浆总同型半胱氨酸水平高于45 μmol/L的患者，其严重程度与升高的总同型半胱氨酸水平相关[18]。

3.2 神经性耳聋 De Baulny等报道了2例患者发展成神经性耳聋[10]。耳聋的患者刚开始会要求别人重复，才会明白说话内容，为了避免沟通时的尴尬，逐渐封闭自己。患者听力逐渐降低直至消失，听不见对方所说的内容，只能用眼睛去感受，使得社会活动反应能力下降。听力、沟通带来的障碍严重影响患者的生活质量，使得患者产生悲观、内向的心理障碍。

3.3 神经性厌食症 学龄期患者进食减少，常常导致生长发育迟缓，家属因其生长发育的考虑，常常加强蛋白供给，氨基酸代谢异常，从而导致病情进一步恶化[7]。青少年时期，由于跟随社会主流，关注体型，有意控制进食，进而容易忽略这种疾病的临床表现。

3.4 神经源性膀胱 Collison FT指出危重患者会丧失直肠、膀胱功能[21]，出现大小便失禁，生活难以自理，生活质量极度低下，同时，神经源性膀胱最常见的并发症是尿路感染，危重患者，若合并感染，病情往往不易控制。

4 问题与展望

近年来晚发型甲基丙二酸血症的发病机制、临床表现及基因定位的研究已逐渐得到关注，虽然有机酸筛查可以确诊，但是该检查方法不是常规临床检查方法，多数医院不能开展该项检查，所以该病的确诊常常会延误。另外，尽管晚发型甲基丙二酸血症的神经损害常常为该病的主要或首发症状，然而该病的神经损害无特异性，患者的个体差异会导致其临床表现千差万别，同时该病为临床少见疾患，部分临床医生可能从未见到晚发型甲基丙二酸血症的病例，因此，晚发型甲基丙二酸血症患者即使出现了明显神经系统损害临床症状，临床医生也不易识别。那么，临床医生如何能正确诊断晚发型甲基丙二酸血症呢？笔者认为：首先，临床医生应了解晚发型甲基丙二酸血症神经损害的具体表现。因为认识该病的神经损害的各种表现有助于临床医生发现诊断线索。再者，临床医生在诊疗过程中发现上述神经系统损害的临床表现后，应结合患者的发病年龄、性别、起病形式、具体临床表现及辅助检查综合分析，除应考虑常见病、多发病外，还应想到晚发型甲基丙二酸血症等代谢疾病的可能性。常规诊断无法完全合理解释患者出现以上相关神经系统的临床表现时，需行气相色谱-串联质谱联用有机酸分析法筛查有机酸。如果有机酸筛查结果为阳性，则该病的诊断可以成立。然后可采用新一代测序技术对该病进行基因检测，必要时需对其父母或家族成员同时进行基因检测[22]。因为基因检测不仅可以从基因层面进一步证实该诊断，同时可进一步为该疾病进行基因分型，为后续临床治疗提供强有力的证据。

一旦明确确诊，临床医生应积极采取治疗，进行饮食管理，予羟钴胺、甜菜碱、叶酸及左卡尼汀等药物进行合理干预[23]，同时需行神经系统对症支持治疗。然而，治疗效果及预后可能因人而异[24]。最近相关文献报道，信使RNA疗法治疗甲基丙二酸血症[25]。随着基因治疗方法在临床治疗中逐渐成熟，基因治疗将会在医学方面开辟一个崭新的领域。在不远的将来，基因筛查可以迅速诊断父母所带有的基因密码的错误，以及胎儿是否具有遗传性疾病，从源头上降低遗传性疾病的发生率。对于基因分析已分型的确诊患者，若目前常规治疗效果不佳，基因治疗将会是个不二之选，从根本上治疗该种疾病，从而彻底改善患者预后及生活质量。